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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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[交流]
國自然熱點 | 乳酸化修飾，開啟腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究新篇章
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大家好，隨著鐵死亡（ferroptosis）和細胞自噬（autophagy）等領域的研究不斷深入，這些主題的文獻數量也在迅速增長。（PS：小編之前也解讀了多篇文獻~ 有需要的小伙伴們可以在檢索框檢索“鐵死亡”、“細胞自噬”）。如果想要在這些熱門領域內發(fā)表高質量的研究成果，不僅需要有創(chuàng)新性的科學發(fā)現，還需要采用更為先進和精確的技術手段來支持你的研究結論。可想而知，發(fā)表高質量的文章是“難上加難”。所以今天小助手給大家分享一波國自然的新熱點和新賽道——國自然的“新寵”：乳酸化修飾。 眾所周知乳酸化修飾熱點一出場，就在Nature、cell等各種頂刊上不斷出現。暑假期間，咱們不講太復雜的文章，小助手給大家分享一篇基礎研究好文，帶大家了解一下乳酸化修飾的機制。本篇是由廣西醫(yī)學科學院腫瘤研究所發(fā)表在“Cancer Cell International”上的IF 5.3分的綜述，分析了不同地區(qū)消化系統(tǒng)腫瘤的流行病學數據，對乳酸化修飾在消化系統(tǒng)腫瘤中作用進行了全面剖析。乳酸化修飾作為國自然新興熱點，2023年中標數達到107項，這是一個相當大的飛躍。題目：消化系統(tǒng)乳酸化修飾與腫瘤的關系及臨床意義 雜志：Cancer Cell International 影響因子：IF=5.3發(fā)表時間：2024年7月01研究背景消化系統(tǒng)惡性腫瘤是一組發(fā)生在消化道及其相關器官的癌癥類型，在全球范圍內，消化系統(tǒng)惡性腫瘤是癌癥的主要類型之一。在多發(fā)性惡性腫瘤中觀察到升高的組蛋白乳酸化水平，其可能參與腫瘤的發(fā)展。然而，這種新型修飾的機制和功能目前尚不清楚。因此更深入地了解表觀遺傳調控，特別是組蛋白修飾在腫瘤發(fā)展中的重要性，將有助于進一步理解代謝重編程在腫瘤起始和進展中的作用。02主要結果1 乳酸代謝和蛋白質乳酸化1.1 乳酸生成和功能細胞質中的葡萄糖經過一系列經典的催化反應轉化為丙酮酸，丙酮酸不進入線粒體氧化，而是被LDH直接還原為乳酸。除了糖酵解，谷氨酰胺的降解是癌細胞中乳酸的另一個來源。谷氨酰胺進入細胞質后通過谷氨酰胺酶轉化為谷氨酸。隨后，谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶與其他酶一起轉化為α-酮戊二酸，并進入三羧酸循環(huán)(圖1)。這代表了癌細胞中乳酸生成的一個次要來源。進一步的研究表明，乳酸�；粌H影響癌細胞的表型，而且還通過改變細胞代謝狀態(tài)來促進耐藥性的形成。 圖11.2 乳酸化的特點作為最近發(fā)現的一種翻譯后修飾形式，乳酸�；憩F出幾個值得注意的特征：1、乳酸主要通過糖酵解途徑產生，使其成為具有高糖酵解活性的細胞(如腫瘤細胞)中豐富的乳酸化底物。2、乳酸化位點：乳酸化作為一種新發(fā)現的翻譯后修飾，廣泛存在于組蛋白和非組蛋白上。乳酸化位點廣泛，不局限于特定的蛋白質類別，其 靶特異性與觀察到的 生物學效應密切相關(表1)。3、酶依賴性：組蛋白乳酸化是通過修飾酶來調節(jié)的， 而不是自發(fā)的化學反應。組蛋白去乙�；窰DAC1-3和SIRT1-3可以催化去除乳酸基，表明去乙�；富钚�。4、與乙�；母偁庩P系：在組蛋白的同一位點上，乳酸化和乙酰化可以發(fā)生，并且它們相互競爭。 表11.3 乳酸化與其他翻譯后修飾之間的關系翻譯后修飾是細胞信號轉導的關鍵步驟，其中特定的化學基團在細胞內從一個蛋白質轉移到另一個蛋白質。除了乳酸化，翻譯后修飾還包括經典修飾，如磷酸化、泛素化、SUMOylation、甲基化、糖基化、乙�；㈢牾；捅┗�。乳酸化與其他已建立和廣泛研究的修飾類型有著復雜的聯(lián)系。 2、消化系統(tǒng)的乳酸化和腫瘤作者總結了食管癌、胃癌、結直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌、膽癌六種腫瘤疾病乳酸化修飾的研究進展。結果顯示，1、全面分析乳酸與EC之間的關系可能為該病提供新的治療思路和靶點，然而，目前尚無關于乳酸化與EC之間關系的報道。后續(xù)研究可直接從分子的角度探索其作用機制。2、降低乳酸化水平以增強腫瘤對ICIs的敏感性可能是一個潛在的治療方向。3、乳酸�；嚓P基因在結直腸癌的進展中發(fā)揮重要作用，并可能作為新的治療靶點。4、乳酸和乳酸化通過介導免疫細胞重編程和細胞可塑性來增強腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，為免疫治療提供了新的視角。研究乳酸化相關基因的功能和機制，可以為HCC的臨床治療提供新的策略和靶點。5、研究表明靶向SLC16A1/乳酸化信號通路可能是一種有效的治療PC的策略。6、大量臨床回顧性研究發(fā)現血清和膽汁乳酸濃度升高及腫瘤LDHA表達與GBC的病理分級、臨床分期及預后密切相關。這一發(fā)現提示乳酸代謝標志物可作為評估GBC病情和預測預后的新的生物學指標。想寫基金或發(fā)文沒有思路的科研工作者，可以從這幾個角度出發(fā)，蹭上乳酸化修飾的熱點，套上公式發(fā)個6分+的文章應該是沒問題的~2 分子機制2.1 與乳酸化調控相關的信號通路Kla與代謝途徑之間的關系已經在多個生物過程中得到了證實。Kla作為一種重要的蛋白質修飾形式，在細胞代謝調控中起著至關重要的作用。2.2 乳酸化與腫瘤微環(huán)境 在機制上，乳酸調節(jié)通過MOESIN中Lys72的Kla生成Treg細胞，從而改善MOESIN與轉化生長因子-β(TGF-β)受體I和下游SMAD3信號之間的相互作用。在TME中，乳酸被發(fā)現可以調節(jié)許多與腫瘤發(fā)展密切相關的細胞。然而，Kla在這些細胞中的作用仍未被探索。研究這個問題可能會進一步深入了解表觀遺傳學在形成TME中的作用。03文章小結本研究系統(tǒng)地闡述了Kla修飾在消化系統(tǒng)腫瘤中的多種機制，包括其在腫瘤細胞代謝重塑、免疫抑制微環(huán)境的形成、腫瘤發(fā)展和轉移中的關鍵作用。這些研究揭示了Kla修飾與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)展密切相關，為今后的臨床治療提供了新的思路和方向。 |
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