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小木蟲論壇-學術科研互動平臺 » 生物醫(yī)藥區(qū) » 醫(yī)學 » 綜合其他 » 鼻竇炎動物模型的構建
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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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鼻竇炎動物模型的構建
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慢性鼻竇炎（chronicrhinosinusitis，CRS）是鼻竇黏膜炎癥性疾病，病程超過12周，是耳鼻咽喉科常見疾病之一。國際上廣泛采用的大體分型模式將CRS分為不伴有鼻息肉CRS（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）和伴有鼻息肉CRS（chomic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。 CRS動物模型主要是用鼠、兔、羊等進行建模，方法主要包括滴鼻、霧化、手術干預等，由于所使用的干預措施不同，建模時間也長短不一（7~112d）。 01 一、羊的CRS模型的構建 由于大體解剖結構和組織特征與人的鼻竇相類似，方便手術干預，以及羊本身天然感染了一種名為羊狂蠅（oestrus ovis）的體外寄生蟲導致羊潛在的嗜酸性CRS，羊很早之前便被用作CRS的動物模型。 優(yōu)缺點：因為體型大，羊的CRS模型手術操作方便，所以建模多用手術干預的方式，研究方向也傾向于黏膜組織損傷后修復與重構、CRS發(fā)病過程中細菌或真菌生物膜形成以及針對生物膜的治療措施的有效性。同樣地，因為體型關系，羊的CRS模型構建成本較高，而且構建的樣本量有限制，不便于進行大樣本的研究。 02 兔的CRS動物模型的構建 造模方式 造模方法 優(yōu)點 缺點 手術造模 手術填塞高膨脹止血棉（merocel）關閉上頜竇自然開口并注入細菌來誘發(fā)上頜竇炎。 穩(wěn)定建立CRS疾病模型 因為過多的手術操作和誘發(fā)的CRS實際并非鼻源性CRS且炎癥持續(xù)時間并沒有達到 CRS定義中的12周以上 改良的手術造模 上頜竇口不完全堵塞＋竇腔留置棉絮 建立了更接近人類CRS病因及病理學特征的兔CRS模型 觀察不到鼻息肉的形成 手術+藥物造模 皮下注射卵白蛋白（OVA）使家兔致敏，然后通過手術封閉自然竇口，將纈氨酸-甘氨酸-絲氨酸-谷氨酸（VGSG）或聚左旋精氨酸（PLA）注射到竇內(nèi) 可見嗜酸性粒細胞型息肉 與理想的模型還是有差距 03 鼠的CRS模型的構建 鼠的種類很多，常用于建模的種類為SD大鼠、C57BL/6小鼠、BALB/c小鼠3類。 品系 造模方式 造模方法 優(yōu)點 缺點 SD大鼠 手術造模 與兔類似 SD大鼠更方便進行手術操作且能提供足夠的鼻竇黏膜組織樣本，被很多研究者用作兔模型的替代品， 采用與兔造模相似的方法進行研究，以便于利用標準化的鼠源性實驗試劑進行對其分子生物學機制的深入研究 過多的手術干預對竇腔造成直接損害，更為重要的是，大鼠不像兔一樣有明顯的上頜竇結構 小鼠 鼻內(nèi)給藥 鼻內(nèi)接種肺炎鏈球菌2周 急性鼻竇炎模型 與臨床不相符 BALB/c小鼠 腹腔致敏+鼻腔滴注 煙曲霉菌（aspergillis fumigatus，AF）提取物 200ug加入2mg的明礬中，后用0.5ml磷酸鹽緩沖液（PBS）稀釋，腹腔注射；用生理鹽水稀釋至AF提取物為20mg/ml，鼻腔滴注；BALB/c小鼠腹腔內(nèi)注射稀釋的AF混合物 0.1ml致敏1周后，每周3次給予10ug（或 5ul）AF提取物滴注鼻腔，連續(xù) 12周。 成功構建了嗜酸性粒細胞增高的小鼠CRS模型，病理顯示了與人類鼻息肉有許多相似的變化，包括固有層嗜酸性細胞明顯增多、分泌細胞增生、細胞內(nèi)附著體破壞、基底膜區(qū)結構改變 未見明顯息肉形成 小鼠 腹腔致敏+鼻腔滴注+手術操作 在嗜酸性粒細胞增高的小鼠CRS模型的基礎上，用Rosen針利用小鼠鼻腔解剖間隙直接在上頜骨隱窩、鼻側壁和鼻底造成直接黏膜損傷，較好地模擬了內(nèi)鏡鼻竇手術造成的鼻黏膜損傷，分別在傷后0、3、7、14d對小鼠進行損傷后炎癥反應的組織學和基因表達效果 建立了嗜酸性粒細胞增高的小鼠 CRS黏膜損傷愈合模型 BALB/c小鼠 腹腔致敏+鼻腔滴注 用混合20ug卵清蛋白 （ovalbumin，OVA）的2mg氫氧化鋁溶液，第1天和第5天在BALB/c小鼠腹腔注射致敏實驗小鼠，在 第12天至第19天，每天用40ul PBS稀釋的 3%OVA溶液滴注小鼠鼻腔，隨后連續(xù)12周，每周用3%OVA 40ul滴注小鼠鼻腔3次，后5周到12周，除了3% OVA外，每周用金黃色葡萄球菌腸毒素B (staphylococcus aureus enterotoxin B，SEB)5或 500ng滴注小鼠鼻腔 1次，第104天處死小鼠 成功建立CRSwNP模型。 鼻腔黏膜出現(xiàn)伴嗜酸性粒細胞浸潤的水腫結締組織、上皮細胞浸潤性生長以及微腔，呈典型的息肉樣變，黏膜上皮破壞明顯增多，炎癥細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤明顯增加，鼻灌洗液中白介素-5、嗜酸性粒細胞趨化因子、OVA特異性IgE水平升高 BALB/c小鼠 鼻腔滴注 用75ug OVA與0.54U曲霉屬真菌蛋白酶混勻，并用PBS稀釋至30ul，滴注BALB/c小鼠鼻腔，每周3次，持續(xù)5周 成功建立變態(tài)反應性CRS模型 C57BL/6小鼠 HDM 100ug用100ul PBS稀釋在第1天和第5天C57BL/6小鼠皮下注射致敏，第12至第19天，HDM 20ug用40ul PBS稀釋的混合溶液每天小鼠鼻腔滴注，此后連續(xù)12周每周3次20ng HDM小鼠鼻腔滴注，從第5周開始每周加3次10ngSEB小鼠鼻腔滴注，第104天處死小鼠 嗜酸性粒細胞增高的小鼠改良CRSwNP模型。 HDM+SEB誘導的嗜酸性粒細胞增高的小鼠CRSwNP模型具有人類CRSwNP的多種特征，包括黏膜組織嗜酸性粒細胞增多、杯狀細胞增生、上皮增厚和上皮下纖維化 05 總結 近幾年來，由于小鼠價格低廉，易于處理，轉基因或基因敲除小鼠更容易獲得，許多特異性試劑在商業(yè)上可用，以致在研究鼻竇疾病的遺傳和分子水平上較其他動物更具有優(yōu)勢，小鼠CRS模型逐漸被大家所認可。 |
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