[交流] 點(diǎn)亮模型第25期 | 鼻竇炎動(dòng)物模型的構(gòu)建

慢性鼻竇炎（chronicrhinosinusitis，CRS）是鼻竇黏膜炎癥性疾病，病程超過(guò)12周，是耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病之一。國(guó)際上廣泛采用的大體分型模式將CRS分為不伴有鼻息肉CRS（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）和伴有鼻息肉CRS（chomic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。

CRS動(dòng)物模型主要是用鼠、兔、羊等進(jìn)行建模，方法主要包括滴鼻、霧化、手術(shù)干預(yù)等，由于所使用的干預(yù)措施不同，建模時(shí)間也長(zhǎng)短不一（7~112d）。

01
一、羊的CRS模型的構(gòu)建
由于大體解剖結(jié)構(gòu)和組織特征與人的鼻竇相類(lèi)似，方便手術(shù)干預(yù)，以及羊本身天然感染了一種名為羊狂蠅（oestrus ovis）的體外寄生蟲(chóng)導(dǎo)致羊潛在的嗜酸性CRS，羊很早之前便被用作CRS的動(dòng)物模型。

優(yōu)缺點(diǎn)：因?yàn)轶w型大，羊的CRS模型手術(shù)操作方便，所以建模多用手術(shù)干預(yù)的方式，研究方向也傾向于黏膜組織損傷后修復(fù)與重構(gòu)、CRS發(fā)病過(guò)程中細(xì)菌或真菌生物膜形成以及針對(duì)生物膜的治療措施的有效性。同樣地，因?yàn)轶w型關(guān)系，羊的CRS模型構(gòu)建成本較高，而且構(gòu)建的樣本量有限制，不便于進(jìn)行大樣本的研究。

02
兔的CRS動(dòng)物模型的構(gòu)建

品系:SD大鼠造模方式:手術(shù)造模造模方法:與兔類(lèi)似優(yōu)點(diǎn):SD大鼠更方便進(jìn)行手術(shù)操作且能提供足夠的鼻竇黏膜組織樣本，被很多研究者用作兔模型的替代品，采用與兔造模相似的方法進(jìn)行研究，以便于利用標(biāo)準(zhǔn)化的鼠源性實(shí)驗(yàn)試劑進(jìn)行對(duì)其分子生物學(xué)機(jī)制的深入研究缺點(diǎn):過(guò)多的手術(shù)干預(yù)對(duì)竇腔造成直接損害，更為重要的是，大鼠不像兔一樣有明顯的上頜竇結(jié)構(gòu)
品系:小鼠造模方式:鼻內(nèi)給藥造模方法:鼻內(nèi)接種肺炎鏈球菌2周優(yōu)點(diǎn):急性鼻竇炎模型缺點(diǎn):與臨床不相符
品系:BALB/c小鼠造模方式:腹腔致敏+鼻腔滴注造模方法:煙曲霉菌（aspergillis fumigatus，AF）提取物 200ug加入2mg的明礬中，后用0.5ml磷酸鹽緩沖液（PBS）稀釋?zhuān)骨蛔⑸�；用生理鹽水稀釋至AF提取物為20mg/ml，鼻腔滴注；BALB/c小鼠腹腔內(nèi)注射稀釋的AF混合物 0.1ml致敏1周后，每周3次給予10ug（或 5ul）AF提取物滴注鼻腔，連續(xù) 12周。優(yōu)點(diǎn):成功構(gòu)建了嗜酸性粒細(xì)胞增高的小鼠CRS模型，病理顯示了與人類(lèi)鼻息肉有許多相似的變化，包括固有層嗜酸性細(xì)胞明顯增多、分泌細(xì)胞增生、細(xì)胞內(nèi)附著體破壞、基底膜區(qū)結(jié)構(gòu)改變?nèi)秉c(diǎn):未見(jiàn)明顯息肉形成
品系:小鼠造模方式:腹腔致敏+鼻腔滴注+手術(shù)操作造模方法:在嗜酸性粒細(xì)胞增高的小鼠CRS模型的基礎(chǔ)上，用Rosen針利用小鼠鼻腔解剖間隙直接在上頜骨隱窩、鼻側(cè)壁和鼻底造成直接黏膜損傷，較好地模擬了內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)造成的鼻黏膜損傷，分別在傷后0、3、7、14d對(duì)小鼠進(jìn)行損傷后炎癥反應(yīng)的組織學(xué)和基因表達(dá)效果優(yōu)點(diǎn)：建立了嗜酸性粒細(xì)胞增高的小鼠CRS黏膜損傷愈合模型
品系：BALB/c小鼠造模方式：腹腔致敏+鼻腔滴注造模方法：用混合20ug卵清蛋白（ovalbumin，OVA）的2mg氫氧化鋁溶液，第1天和第5天在BALB/c小鼠腹腔注射致敏實(shí)驗(yàn)小鼠，在第12天至第19天，每天用40ul PBS稀釋的 3%OVA溶液滴注小鼠鼻腔，隨后連續(xù)12周，每周用3%OVA 40ul滴注小鼠鼻腔3次，后5周到12周，除了3% OVA外，每周用金黃色葡萄球菌腸毒素B(staphylococcus aureus enterotoxin B，SEB)5或500ng滴注小鼠鼻腔 1次，第104天處死小鼠優(yōu)點(diǎn)：成功建立CRSwNP模型。鼻腔黏膜出現(xiàn)伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的水腫結(jié)締組織、上皮細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)以及微腔，呈典型的息肉樣變，黏膜上皮破壞明顯增多，炎癥細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，鼻灌洗液中白介素-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、OVA特異性IgE水平升高
品系：BALB/c小鼠造模方式：鼻腔滴注造模方法：用75ug OVA與0.54U曲霉屬真菌蛋白酶混勻，并用PBS稀釋至30ul，滴注BALB/c小鼠鼻腔，每周3次，持續(xù)5周優(yōu)點(diǎn)：成功建立變態(tài)反應(yīng)性CRS模型
品系：C57BL/6小鼠造模方法：HDM 100ug用100ul
PBS稀釋在第1天和第5天C57BL/6小鼠皮下注射致敏，第12至第19天，HDM 20ug用40ul PBS稀釋的混合溶液每天小鼠鼻腔滴注，此后連續(xù)12周每周3次20ng HDM小鼠鼻腔滴注，從第5周開(kāi)始每周加3次10ngSEB小鼠鼻腔滴注，第104天處死小鼠
優(yōu)點(diǎn)：嗜酸性粒細(xì)胞增高的小鼠改良CRSwNP模型。HDM+SEB誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增高的小鼠CRSwNP模型具有人類(lèi)CRSwNP的多種特征，包括黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞增多、杯狀細(xì)胞增生、上皮增厚和上皮下纖維化
05
總結(jié)
近幾年來(lái)，由于小鼠價(jià)格低廉，易于處理，轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠更容易獲得，許多特異性試劑在商業(yè)上可用，以致在研究鼻竇疾病的遺傳和分子水平上較其他動(dòng)物更具有優(yōu)勢(shì)，小鼠CRS模型逐漸被大家所認(rèn)可。

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