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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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文獻(xiàn)分享 | Cell：細(xì)胞外基質(zhì)整合調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)
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細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到來自微環(huán)境中刺激的復(fù)雜性影響，其中包括信號(hào)分子、代謝物和病原體。作為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)樞紐，線粒體整合來自不同細(xì)胞間室的信號(hào)來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)的代謝。已有研究表明，線粒體可能對(duì)多種細(xì)胞外信號(hào)時(shí)間作出響應(yīng)。然而對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的變化如何通過影響線粒體穩(wěn)態(tài)（Mitochondrial homeostasis）進(jìn)而影響動(dòng)物生理過程仍然知之甚少。 近期來自加利福尼亞大學(xué)Berkeley分校的Andrew Dillin研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為The extracellular matrix integrates mitochondrial homeostasis的研究論文，表明ECM重塑以一種進(jìn)化保守的方式影響線粒體穩(wěn)態(tài)。ECM重塑引起TGF-β反應(yīng)，以促進(jìn)線粒體的分裂及其未折疊蛋白反應(yīng)（Unfolded protein response，UPRMT）。就個(gè)體水平而言，ECM重塑通過增強(qiáng)線粒體脅迫反應(yīng)從而促進(jìn)機(jī)體對(duì)病原體的防御。作者認(rèn)為ECM-線粒體信號(hào)交互代表了一種古老的免疫途徑，通過檢測感染或機(jī)械壓力誘導(dǎo)的ECM損傷從而啟動(dòng)基于線粒體的免疫和代謝反應(yīng)。 研究內(nèi)容 01 TMEM-2介導(dǎo)的ECM重塑影響人源細(xì)胞中線粒體的功能 跨膜蛋白2（Transmembrane protein 2，TMEM2）是細(xì)胞表面的主要透明質(zhì)酸酶，可將高分子量透明質(zhì)酸（HMW HA）降解為低分子量的5 KDa片段。BJ細(xì)胞中TMEM2過表達(dá)導(dǎo)致ECM重塑事件發(fā)生，線粒體斷裂增加且呼吸減少，線粒體氧化應(yīng)激增加，細(xì)胞對(duì)線粒體應(yīng)激的敏感性增加。 02 線蟲中ECM重塑導(dǎo)致線粒體功能改變 ECM是環(huán)境感知和胞間通訊的中樞結(jié)構(gòu)，從無脊椎動(dòng)物到人類其主要的ECM成分都是保守的。線蟲中的研究表明，UPRMT在內(nèi)的與線粒體脅迫相關(guān)的通路被TMEM2上調(diào)，hTMEM2能夠降低HA同分異構(gòu)物軟骨素的水平。hTMEM2過表達(dá)同樣能夠降低線蟲氧氣消耗，抑制線粒體功能，暗示著ECM-線粒體交互的現(xiàn)象可能于進(jìn)化早期就已出現(xiàn)。 03 TGF-β受體介導(dǎo)ECM和線粒體的交互 為了揭示ECM變化如何影響胞內(nèi)線粒體的形式與功能，作者進(jìn)行了靶向質(zhì)膜蛋白編碼基因的CRISPR篩選，其結(jié)果表明TGF-β受體亞基TGFBR1和TGFBR2能夠影響TMEM2-OE細(xì)胞系對(duì)Rotenone和CF培養(yǎng)基的耐受性。敲除TGFBR1或TGFBR2能夠挽救TMEM2-OE細(xì)胞系在線粒體脅迫條件的生長抑制表型，TMEM2-OE中64%的上調(diào)基因和54%的下調(diào)基因在TGFBR1敲除后受到反向調(diào)控。TMEM2在ECM中通過激活TGF-β相關(guān)信號(hào)通路引起HA重塑，并且調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)。 04 TMEM2通過TGF-β-SMAD信號(hào)調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài) 添加TGF-β導(dǎo)致野生型和TMEM2-KO細(xì)胞系均產(chǎn)生線粒體應(yīng)激，敲除SMAD2/3/4能夠緩解TMEM2-OE細(xì)胞系對(duì)線粒體脅迫的敏感性，TMEM2通過TGF-β-SMAD信號(hào)通路調(diào)控ECM重塑以調(diào)整線粒體穩(wěn)態(tài)。線蟲中TGF-β通路也參與hTMEM2-OE引起的線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控過程。此外作者認(rèn)為，TGF-β可能具有感知多種ECM動(dòng)態(tài)的能力，并啟動(dòng)經(jīng)典的TGFBR-SMAD以影響線粒體功能。圖片 05 TMEM2介導(dǎo)的TGF-β信號(hào)促進(jìn)線粒體分裂 TGF-β誘導(dǎo)線粒體分裂和功能退化，與TMEM2過表達(dá)產(chǎn)生的效應(yīng)一致。TGF-β1處理后細(xì)胞產(chǎn)生更多的ROS，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示TGF-β上調(diào)DNM1、DRP1、UCP2等線粒體分裂相關(guān)基因的表達(dá)，SOD2、PPARG、PPARGC1A等抗氧化脅迫基因受到下調(diào)。TMEME2過表達(dá)細(xì)胞中，TGF-β可能通過直接促進(jìn)線粒體分裂基因表達(dá)而影響線粒體穩(wěn)態(tài)，包括增加線粒體分裂和氧化應(yīng)激，減少線粒體呼吸。 06 TMEM2促進(jìn)免疫反應(yīng) 大多數(shù)的抗病毒反應(yīng)基因（包括I型干擾素相關(guān)基因）在TMEM過表達(dá)中上調(diào)表達(dá)，敲除TGFBR1后則受到下調(diào)；TMEM過表達(dá)的線蟲對(duì)于病原感染表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗性。hTMEM2介導(dǎo)的ECM重塑與相關(guān)的線粒體應(yīng)激反應(yīng)可增加機(jī)體免疫反應(yīng)，為感染提供保護(hù)作用。 總結(jié) 這項(xiàng)研究揭示了ECM中HA的降解能夠影響線粒體的重塑，激活線粒體應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)。這一途徑不需要特定的模式識(shí)別受體，因此可能在組織損傷或發(fā)育中與線粒體功能改變相關(guān)的ECM重塑事件中具有更加廣泛的意義與應(yīng)用。由于本研究僅在細(xì)胞系和線蟲中開展，并且使用過表達(dá)、敲除等遺傳學(xué)方法對(duì)ECM中成分進(jìn)行調(diào)控，作者指出未來仍有必要在體內(nèi)生理或病理?xiàng)l件開展機(jī)制研究。 原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.057 |
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