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YX科研小助理新蟲(chóng) (小有名氣)
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胸主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層疾病基因突變的研究進(jìn)展
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胸主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層（thoracic aortic aneurysms and dissection，TAAD）是一種兇險(xiǎn)的主動(dòng)脈擴(kuò)張性疾病，其癥狀常較隱匿，發(fā)展到一定程度后可引起主動(dòng)脈破裂，胸主動(dòng)脈瘤破裂后死亡率極高，88%病人送達(dá)醫(yī)院后2小時(shí)內(nèi)死亡。主動(dòng)脈夾層是指主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂，血流穿透病變中層或主動(dòng)脈壁出血，而導(dǎo)致的主動(dòng)脈壁各層分離，出現(xiàn)真假兩腔，血流自原發(fā)破裂口進(jìn)入假腔，而當(dāng)真腔受到壓迫時(shí)導(dǎo)致主動(dòng)脈管徑減小，嚴(yán)重時(shí)可直接導(dǎo)致由真腔供血的器官發(fā)生缺血。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，65~75 歲歐洲人主動(dòng)脈夾層的年發(fā)病率為35/10萬(wàn)，我國(guó)每年新發(fā)患者20萬(wàn)，基因異常是該病的重要致病因素。本文對(duì)疾病基因突變的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納整理。 有研究者確定出至少31種遺傳性TAAD的候選基因，包含11種核心基因ACTA2、COL3A1、FBN1、MYH11、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2、MYLK、LOX、PRKG1；以及FLNA、MAT2A、MFAP5、NOTCH1、TGFB3、BGN、COL1A1、COL4A5、COL5A1、COL5A2、EFEMP2、ELN、FBN2、PLOD1、SKI、SMAD2、SMAD4、FOXE3、GATA5、SLC2A10 等。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，TAAD患者的基因遺傳譜將不斷擴(kuò)展。最近的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，F(xiàn)BN1 的常見(jiàn)變異與散發(fā)性主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層有關(guān)，提示 MFS 和散發(fā)性TAAD具有共同的發(fā)病機(jī)制。 此外，作為散發(fā)性TAAD的潛在致病基因，TGFBR、ACTA2、COL 家族均占有一定的比例，但是由于研究人群納入標(biāo)準(zhǔn)的不同以及遺傳異質(zhì)性，并不能得到確證的基因-表型關(guān)系。 1 FBN1基因 FBN1編碼的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白是主動(dòng)脈夾層彈力纖維的重要組成部分，微纖維的缺失、彈力纖維的破壞導(dǎo)致主動(dòng)脈壁變薄，脆性增加；其除了會(huì)導(dǎo)致 MFS，亦是 TAAD最主要的致病基因之一。有報(bào)道稱(chēng)，某些FBN1變異的個(gè)體更傾向于發(fā)生散發(fā)性 TAAD。 此外，F(xiàn)BN1基因具有調(diào)節(jié)TGF-β 生物利用度的作用，F(xiàn)BN1 的缺失，促使細(xì)胞外基質(zhì)釋放大量活躍TGF-β1，導(dǎo)致TGF-β信號(hào)通路的過(guò)度激活，加速細(xì)胞外基質(zhì)的破壞。FBN1結(jié)構(gòu)域的突變會(huì)增加炎癥蛋白水解酶活性，進(jìn)而造成微纖維蛋白的降解以及TGF-β1生物利用度的系列改變�；颊弑憩F(xiàn)出彈力纖維變薄、斷裂，容易形成主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層。 2 血管平滑肌細(xì)胞病變相關(guān)基因 肌球蛋白、肌動(dòng)蛋白是血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的重要組成部分，其功能的改變引起血管平滑肌收縮裝置異常，進(jìn)而可能引起動(dòng)脈瘤或夾層的發(fā)生。編碼及影響平滑肌收縮功能的基因包括ACTA2、MYH11、MYLK、PRKG1、MAT2A、FLNA 等，但是在以往的基因測(cè)序中，致病基因檢出率相對(duì)較高的是ACTA2、MYH11、MYLK。 MYH11 基因編碼肌球蛋白11，是重鏈的重要組成成分。平滑肌肌球蛋白重鏈突變者，可表現(xiàn)為典型的升主動(dòng)脈瘤，伴有明顯的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。雖然外顯率很低，但是攜帶異常 MYH11 等位基因的個(gè)體增加了動(dòng)脈硬化甚至主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)。 ACTA2 編碼的 ACTA2 廣泛的表達(dá)在炎癥細(xì)胞，參與TGF-β通路信號(hào)傳遞。其突變者主要表現(xiàn)為以升主動(dòng)脈瘤為主要特征的多種血管病變，亦包括其他心血管疾病如腦動(dòng)脈瘤、心肌梗死、類(lèi)似煙霧病的神經(jīng)血管畸形。在 ACTA2 相關(guān)血管病變中，疾病嚴(yán)重程度存在著明顯的等位基因特異性差異。 MYLK編碼肌球蛋白輕鏈激酶，是肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白的正向調(diào)節(jié)因子，而PRKG1恰恰相反。肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白（ACTA2 或 MYH11）或它們的調(diào)節(jié)因子（MYLK或PRKG1）功能的缺陷，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互作用減弱，進(jìn)而引起胸主動(dòng)脈瘤。 3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路相關(guān)基因 TGF-β超家族和膜相關(guān)蛋白具有很高的結(jié)合力。其中，TβRⅠ、TβRⅡ均屬于跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族，各自編碼TGFBR1 和TGFBR2 具有內(nèi)在的激酶活性，是介導(dǎo)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需。TGF-β與兩種不同類(lèi)型的跨膜受體結(jié)合引發(fā)構(gòu)象改變，再與相應(yīng)配體組成異源四聚體，使得 TGFβRI 磷酸化，活化的I 型受體與下游的信號(hào)分子相互作用從而傳遞信號(hào)。TGFB2、TGFB3、TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SKI 等基因可能影響TGF-β信號(hào)通路相關(guān)蛋白的改變，進(jìn)而導(dǎo)致主動(dòng)脈病變。 其中，TGFBR1、TGFBR2、SMAD3 等是除 FBN1 外的高外顯率基因之一。有研究者最近的研究對(duì)先證者分別進(jìn)行了15種基因檢測(cè)，TGFBR1、TGFBR2 致病基因檢測(cè)率分別為20.0%、18.8%。 經(jīng)典的 TGFB/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)通路與動(dòng)脈瘤的形成相關(guān)，當(dāng)通路信號(hào)發(fā)生改變時(shí)，會(huì)引起VSMC 的表型轉(zhuǎn)換異常，進(jìn)而影響細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度降解。特異受體調(diào)控的 SMAD（receptor- regulated Smad，R-Smad）轉(zhuǎn)錄因子，如 SMAD2、SMAD3 參與信號(hào)傳遞以及靶向基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。 有研究者也證實(shí)了 SMAD3與主動(dòng)脈疾病的基因-表型相關(guān)性。然而，TGF-β通路仍然存在很大的爭(zhēng)議，過(guò)度激活會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生，而過(guò)度抑制則可能導(dǎo)致非經(jīng)典通路的過(guò)度激活，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生。 有多名臨床學(xué)者也一直在TAAD領(lǐng)域默默耕耘。 在基因檢測(cè)中，變異解讀最為關(guān)鍵且最具挑戰(zhàn)。2022年2月8日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院周洲與舒暢團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名期刊Cell Discovery在線發(fā)表文章《Single-cell RNA sequencing identifies an Il1rn+/Trem1+ macrophage subpopulation as a cellular target for mitigating the progression of thoracic aortic aneurysm and dissection》。文中介紹到團(tuán)隊(duì)運(yùn)用β-氨基丙晴（BAPN）誘導(dǎo)的小鼠模型結(jié)合時(shí)間序列的大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq），系統(tǒng)地揭示了該疾病的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中的細(xì)胞、分子改變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Il1rn+/Trem1+巨噬細(xì)胞亞群可以作為治療該疾病的潛在細(xì)胞靶點(diǎn)。 2022年10月3日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院周洲教授在《Genetics in Medicine》發(fā)表了題為“HTAADVar: Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection”的遺傳變異全自動(dòng)解讀系統(tǒng)，目的是提高TAAD基因檢測(cè)的可靠性和解讀效率（解讀系統(tǒng)鏈接：https://htaadvar.fwgenetics.org/）。 雖然目前仍然有很多機(jī)制性的問(wèn)題沒(méi)有闡明，但是隨著基因測(cè)序技術(shù)的日益發(fā)展和完善，TAAD的發(fā)病機(jī)制研究將會(huì)取得更大的進(jìn)展和突破，進(jìn)一步為精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展奠定基礎(chǔ)。 |
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