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科研助攻 | 一文講清：如何破解 PPI 靶點(diǎn)成藥難題 | MedChemExpress (MCE) 已有2人參與
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蛋白-蛋白相互作用 (protein-protein interaction, PPI) 是生物體調(diào)控各類生命活動(dòng)的重要基礎(chǔ)，在信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡等病理生理過程中發(fā)揮重要作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在人類中有大約有 65 萬種 PPI，這些 PPI 在細(xì)胞中形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò) (又被稱為相互作用組)，以調(diào)控各類蛋白質(zhì)的生物活性。 圖 1. 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)[1]。 由于 PPI 在細(xì)胞內(nèi)生物過程中發(fā)揮的重要作用，異常的 PPI 可能會(huì)誘導(dǎo)多種類型疾病的發(fā)生 (如癌癥、感染性疾病和神經(jīng)退行性疾病等)。因此對(duì) PPI 進(jìn)行干預(yù)和調(diào)控，有望成為相關(guān)疾病治療的重要策略，也是新藥開發(fā)的一個(gè)重要方向。 眾所周知，經(jīng)典的藥物靶點(diǎn)如激酶、離子通道等有明確的配體結(jié)合位點(diǎn)，因此小分子藥物可以通過結(jié)合配體結(jié)合位點(diǎn)對(duì)這些靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)控作用。相較之下，尋找能夠直接作用于蛋白-蛋白相互作用界面的小分子藥物卻非常困難，PPI 也因此被視為難以成藥的靶點(diǎn)。 那么 PPI 難以成藥的因素到底有哪些呢？小 M 總結(jié)了以下原因，大家一起接著往下看吧！ PPI 難以成藥的原因[2] PPI 界面面積大 (1500-3000 Å  ，難以找到完全結(jié)合的藥物。PPI 界面均勻平坦，缺乏與配體結(jié)合所需要的特異性結(jié)合口袋，藥物親和力差。 PPI 藥物分子量大，溶解度差，難以滿足 Lipinski 類藥“五原則”。 蛋白-蛋白之間親和力強(qiáng)，藥物難以破壞。 PPI 抑制劑的驗(yàn)證需要大量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。 隨著相關(guān)研究的深入，熱點(diǎn) (Hot Spots) 的發(fā)現(xiàn)使有效靶向 PPI 成為可能。熱點(diǎn)是指 PPI 上一小部分非常重要的氨基酸殘基 (約占 PPI 界面上殘基的 9.5%)，經(jīng)氨基酸掃描 (Alanine Scanning) 突變?yōu)楸彼岷蠼Y(jié)合能增加大于 2 kcal/mol[3]。這些熱點(diǎn)有助于保持 PPI 的穩(wěn)定性，是兩個(gè)蛋白發(fā)生相互作用的關(guān)鍵[4]。 因此，雖然 PPI 界面面積大，但小分子藥物只需作用于熱點(diǎn)，就能影響調(diào)控 PPI 的穩(wěn)定性。 一般情況下，熱點(diǎn)更容易出現(xiàn)在色氨酸、精氨酸和酪氨酸殘基上[5]。 近些年，在藥物開發(fā)工作者的努力下，越來越多的熱點(diǎn)在各類 PPI 中得到確認(rèn)，而這些熱點(diǎn)也極大程度的推動(dòng)了 PPI 靶向藥物的開發(fā)進(jìn)程。 PPI 抑制劑可主要分為三類：小分子藥物、抗體以及多肽。 表 1. 不同類型的 PPI 抑制劑類型及優(yōu)缺點(diǎn)[6][7]。 ▐ 目標(biāo)蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)檢測(cè) 丙氨酸掃描結(jié)合 X 射線晶體衍射 (X-ray crystallography) 是鑒定 PPI 熱點(diǎn)的常見方法。X 射線晶體衍射能夠直接鑒定蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。丙氨酸掃描首先將每個(gè)殘基突變?yōu)楸彼幔^而測(cè)定各個(gè)殘基在蛋白-蛋白復(fù)合物中的結(jié)合能，以確定特定殘基對(duì)蛋白復(fù)合物穩(wěn)定性的影響。 注意：丙氨酸掃描法鑒定熱點(diǎn)是基于各個(gè)殘基與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合能確定的，但并不意味這些殘基就是藥物設(shè)計(jì)中的有效靶向位點(diǎn)，需要具備一些能夠與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)特征才能被確定為有效結(jié)合位點(diǎn)。 ▐ 高通量篩選 高通量篩選 (High Throughput Screening, HTS) 是傳統(tǒng)藥物篩選的一大重要途徑，可以大規(guī)模從已知化合物庫(kù)篩選出理想藥物，并具有高效率、低成本的優(yōu)勢(shì)。 盡管 HTS 已被用來識(shí)別靶向 PPI 界面熱點(diǎn)的化合物，但由于 PPI 界面的特殊性，常規(guī)靶標(biāo)的化合物庫(kù)并不適用于篩選 PPI 抑制劑，小 M 建議可以選擇 PPI 抑制劑庫(kù) (HY-L109) 、環(huán)肽庫(kù) (HY-L110)、大環(huán)類化合物庫(kù) (HY-L041) 等進(jìn)行后續(xù)研究。 PPI 抑制劑庫(kù) (HY-L109) 收錄了一些已被報(bào)道的 PPI 抑制劑，主要靶向一些常見的 PPI 靶點(diǎn)，如 MDM2-p53、Keap1-Nrf2、PD-1/PD-L1、Myc-Max 等，這些產(chǎn)品可以幫助提高 PPI 抑制劑的篩選效率。而環(huán)肽類及大環(huán)類化合物由于具有較大的空間結(jié)構(gòu)，與 PPI 靶點(diǎn)有著較好的結(jié)合力和靶點(diǎn)選擇性，因此環(huán)肽庫(kù) (HY-L110) 和大環(huán)類化合物庫(kù) (HY-L041) 也非常適合用于 PPI 抑制劑的開發(fā)。 圖 2. 經(jīng) HTS 所篩選出的部分 PPI 抑制劑[5]。 ▐ 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn) (FBDD)片段篩選是 PPI 抑制劑篩選的一大重要手段。 第一步，構(gòu)建符合需求的片段庫(kù)，MCE 片段化合物庫(kù) (HY-L032) 含有 20,000+ 個(gè)小片段，非常適合先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，并且具有廣闊的化學(xué)空間，利于后期進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。 第二步，使用表面等離子體共振 (SPR)、核磁共振 (NMR)、X 射線晶體學(xué)、和質(zhì)譜 (MS) 等途徑從片段庫(kù)中篩選出熱點(diǎn)小片段。 第三步，使用“藥物化學(xué)”的方法對(duì)篩選出的片段進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化 (包括片段延伸、片段合并、片段連接)，目的是增強(qiáng)其與靶點(diǎn)的親和力，改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，最終得到先導(dǎo)化合物[7]。 注意：FBDD 不適用于結(jié)構(gòu)未知的 PPI 靶標(biāo)。 圖 3. FBDD 法開發(fā) PPI 抑制劑的流程[8]。▐ 虛擬篩選虛擬篩選是基于專業(yè)的應(yīng)用軟件從化合物庫(kù)中篩選出命中化合物，通過分析蛋白質(zhì)表面來定位結(jié)合位點(diǎn)。虛擬篩選可被分為基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選和基于配體的篩選�；诮Y(jié)構(gòu)法依賴于目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)信息，而基于配體法則是根據(jù)已建立的藥效團(tuán)模型來篩選所需化學(xué)特征的藥物分子。注意：由于大多數(shù)情況下 PPI 并沒有任何已知的配體，因此基于結(jié)構(gòu)的篩選方法更加適合用于 PPI 抑制劑的篩選[9]。▐ 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì) (Structure-based design) 主要從蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，需要對(duì)靶標(biāo)蛋白復(fù)合物的相互作用表面進(jìn)行分析，然后設(shè)計(jì)出靶向抑制劑。通過生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，對(duì)設(shè)計(jì)出的抑制劑進(jìn)行鑒定并進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終識(shí)別出適用于靶標(biāo)蛋白的有效藥物。 基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的 PPI 抑制劑策略分為兩種，第一種是基于界面熱點(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)小分子藥物，第二種是擬肽設(shè)計(jì)，依靠計(jì)算機(jī)建模模擬 PPI 中關(guān)鍵肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)，根據(jù)關(guān)鍵肽形成的 α 螺旋結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)肽/擬肽類化合物。 圖 4. 小分子 PPI 抑制劑的開發(fā)方法[5]。 盡管存在諸多挑戰(zhàn)，但隨著近些年來科學(xué)家們對(duì) PPI 小分子抑制劑的機(jī)制研究取得的巨大進(jìn)步，目前一些 PPI 小分子藥物已成功進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段甚至已獲批上市如 venetoclax 。詢價(jià)與訂購(gòu)： MCE 提供環(huán)肽庫(kù) (HY-L110)、PPI 抑制劑庫(kù) (HY-L109)、大環(huán)類化合物庫(kù) (HY-L041)、片段化合物庫(kù) (HY-L032) 等化合物庫(kù)，可供您進(jìn)行蛋白-蛋白相互作用的研究及 PPI 藥物的篩選。此外，MCE 一站式藥篩平臺(tái)還提供虛擬篩選及后續(xù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)服務(wù)，為藥物篩選提供一站式解決方案，希望加快您早期藥物發(fā)現(xiàn)。 [1] Athanasios A, et al. Protein-Protein Interaction (PPI) Network: Recent Advances in Drug Discovery. Curr Drug Metab. 2017;18(1):5-10. [2] Lu, Haiying et al. “Recent advances in the development of protein-protein interactions modulators: mechanisms and clinical trials.” Signal transduction and targeted therapy vol. 5,1 213. 23 Sep. 2020, [3] Moreira, Irina S et al. “Hot spots--a review of the protein-protein interface determinant amino-acid residues.” Proteins vol. 68,4 (2007): 803-12. [4] Cukuroglu, Engin et al. “Hot spots in protein-protein interfaces: towards drug discovery.” Progress in biophysics and molecular biology vol. 116,2-3 (2014): 165-73. [5] Sheng, Chunquan et al. “State-of-the-art strategies for targeting protein-protein interactions by small-molecule inhibitors.” Chemical Society reviews vol. 44,22 (2015): 8238-59. [6] Xie, Xin et al. “Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 335. 6 Sep. 2023.[7] Wu, Defa et al. “Small molecules targeting protein-protein interactions for cancer therapy.” Acta pharmaceutica Sinica. B vol. 13,10 (2023): 4060-4088.[8] Wang, Zhi-Zheng et al. “Fragment-based drug discovery supports drugging 'undruggable' protein-protein interactions.” Trends in biochemical sciences vol. 48,6 (2023): 539-552. [9] Villoutreix, Bruno O. et al. “In silico-in vitro screening of protein-protein interactions: towards the next generation of therapeutics.” Current pharmaceutical biotechnology 9 2 (2008): 103-22. 7_OUtcFrccJf3Cx09EVodO91NgoFlFZA.png 12_NumpwtUYS20q7ITxcgkEUcnaNEquhw.jpg |
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