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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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國自然熱點(diǎn) ｜ 《Cell》發(fā)布巨噬細(xì)胞在腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的重要性
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巨噬細(xì)胞具有多種與它們的適應(yīng)性相關(guān)的特征，這種特征對于響應(yīng)廣泛的危險(xiǎn)信號并在所有器官中維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 在腫瘤微環(huán)境（TME）中，它們的表型多樣性使它們能夠與多種細(xì)胞類型相互作用，包括但不限于腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，最終通過促進(jìn)免疫逃避和腫瘤進(jìn)展來促進(jìn)惡性腫瘤。 巨噬細(xì)胞的多方面促進(jìn)癌癥的功能以及它們在TME中的豐富性使它們成為有吸引力的治療靶點(diǎn)，尤其是考慮到它們的遺傳穩(wěn)定性，可以防止獲得性藥物抗性。 然而，近年來，由于它們巨大的多樣性和適應(yīng)性，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）代表癌癥的重要性觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)。 因此，TAMs 和腫瘤細(xì)胞之間的互作關(guān)系在設(shè)計(jì)有效靶向細(xì)胞的治療途徑時構(gòu)成了主要挑戰(zhàn)。 數(shù)十年的研究已經(jīng)將TAMs置于共同發(fā)展的癌癥生態(tài)系統(tǒng)界面，它們與腫瘤細(xì)胞之間的互作，促進(jìn)了炎癥、腫瘤生長、新生血管化和侵襲。 由于它們的表型可塑性，腫瘤和TAM種群根據(jù)多種環(huán)境因素（如全身線索、受影響的器官部位或局部營養(yǎng)可用性）長期適應(yīng)。盡管深入的研究已經(jīng)集中在每個群體單獨(dú)的變化上，但為了更好地理解腫瘤發(fā)展過程中的相互依賴性，仍需要進(jìn)一步的見解。 此外，這些相互作用如何以組織和時間依賴的方式驅(qū)動不同癌癥生態(tài)系統(tǒng)的發(fā)展，或參與治療抵抗，仍然是需要探索的。 2023年4月，來自荷蘭癌癥研究所腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)部的Leila Akkari在Cell發(fā)表了題為“Macrophages at the interface of the co-evolving cancer ecosystem”的文章。 文章回顧了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的重要作用，以及它們?nèi)绾瓮ㄟ^不同的途徑影響腫瘤的發(fā)展。文章還討論了如何利用TAM的功能特性來開發(fā)新的治療方法，以克服TAM對腫瘤的支持作用，并提高腫瘤治療的有效性。 巨噬細(xì)胞在癌癥中的穩(wěn)態(tài)功能 在癌癥中，巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能被腫瘤細(xì)胞所利用，以促進(jìn)腫瘤的生長和擴(kuò)散。具體而言，巨噬細(xì)胞在以下幾個方面發(fā)揮著重要作用： 程序性細(xì)胞去除：巨噬細(xì)胞通過吞噬作用清除凋亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片，這是維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵過程。然而，在腫瘤中，由于腫瘤細(xì)胞逃避吞噬作用，TAMs（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）攝取了腫瘤微環(huán)境中積累的細(xì)胞碎片，為腫瘤創(chuàng)造了一個有利于其生長的環(huán)境。 炎癥放大：巨噬細(xì)胞上的模式識別受體能夠檢測到損傷相關(guān)分子模式和病原體相關(guān)分子模式，從而放大炎癥反應(yīng)。這有助于啟動免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡，在癌癥發(fā)展的早期階段發(fā)揮作用。然而，持續(xù)的炎癥反應(yīng)也可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。 組織重塑和修復(fù)：巨噬細(xì)胞在腫瘤缺氧區(qū)域促進(jìn)血管生成，幫助恢復(fù)氧氣水平。此外，它們還通過促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來介導(dǎo)損傷上皮組織的閉合。這些功能在腫瘤中促進(jìn)了癌癥生態(tài)系統(tǒng)的維持和惡性發(fā)展。 影響癌癥中巨噬細(xì)胞表型異質(zhì)性的因素 這些因素包括內(nèi)在決定因素（如性別、遺傳和發(fā)育）和系統(tǒng)性因素（如飲食、鍛煉和腫瘤細(xì)胞分泌的因子）。內(nèi)在決定因素為巨噬細(xì)胞響應(yīng)外部信號提供框架，而系統(tǒng)性因素通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的代謝和極化狀態(tài)影響其功能。這些因素共同作用，塑造了巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的多樣性，從而影響了癌癥的進(jìn)展和治療反應(yīng)。 具體來說，腫瘤起源于特定器官的細(xì)胞，每個器官都有其獨(dú)特的細(xì)胞類型、代謝組織和血液循環(huán)，這些因素可以影響巨噬細(xì)胞的表型。 此外，腫瘤是由多種不同特征的亞群組成的異質(zhì)性群體，包括低氧、血管周、壞死、前沿、干細(xì)胞和預(yù)轉(zhuǎn)移亞群，這些亞群以獨(dú)特的方式影響巨噬細(xì)胞的功能。 腫瘤生態(tài)系統(tǒng)包括調(diào)節(jié)TAM極化的復(fù)雜細(xì)胞間相互作用和分子介質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)。巨噬細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用可以改變其表型。例如，與腫瘤細(xì)胞的相互作用可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促腫瘤表型。 近年來，通過表觀遺傳重編程（例如，DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA）調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的塑性和功能已被視為調(diào)控轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝過程的上游控制節(jié)點(diǎn)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞快速調(diào)整其細(xì)胞程序的能力。 因此，深入表征塑造TAM分化的介質(zhì)將極大地提高我們對它們在癌癥中的可塑性的基本理解，這是理性設(shè)計(jì)新型巨噬細(xì)胞靶向干預(yù)措施的中心要求。 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤景觀中的共同演化 由于癌癥的高遺傳不穩(wěn)定性，產(chǎn)生了許多具有獨(dú)特特征的亞克隆。這些亞克隆在環(huán)境中有限的營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的驅(qū)動下，通過連續(xù)的選擇壓力，傾向于選擇那些有利于生存和增殖的亞克隆。 近年來，腫瘤細(xì)胞的選擇越來越受到與腫瘤微環(huán)境中非惡性細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）相互作用的影響。這種相互作用對腫瘤細(xì)胞的發(fā)展具有重要意義，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的適應(yīng)性與其調(diào)整以適應(yīng)局部TME限制的能力密切相關(guān)。因此，腫瘤細(xì)胞持續(xù)響應(yīng)其局部生態(tài)系統(tǒng)，從而推動其環(huán)境的變化。 在這個共發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞扮演著關(guān)鍵角色。它們參與協(xié)調(diào)TME中的各種生態(tài)位分支，包括缺氧、微血管和免疫抑制生態(tài)位。 巨噬細(xì)胞的靈活性使它們能夠與TME中的多種成分進(jìn)行多種拮抗性和互利性相互作用。無論它們是抗腫瘤還是促腫瘤，TAMs對腫瘤施加的相應(yīng)負(fù)面和正面選擇壓力都極大地影響了“最適合”的克隆的發(fā)展。 在腫瘤景觀中，免疫誘導(dǎo)的捕食者-被捕食者相互作用是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵。為了克服免疫捕食，癌癥細(xì)胞與免疫系統(tǒng)招募的“捕食者”（包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞）進(jìn)行了一場持續(xù)的軍備競賽，驅(qū)動了使腫瘤逃避免疫捕食的特性。TAMs在這場癌癥與免疫系統(tǒng)的發(fā)展軍備競賽中扮演著中心角色，因?yàn)樗鼈兗瓤梢灾С殖晒Φ哪[瘤消除，也可以阻礙免疫捕食。 除了直接吞噬作用，TAMs還通過分泌可溶性因子，如一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）和腫瘤壞死因子α（TNF-a），來消除惡性細(xì)胞，從而觸發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡。TAMs也通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞招募和激活來驅(qū)動免疫原性壓力。 此外，免疫抑制的TAM與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）之間也存在類似的相互作用，從而抑制免疫捕食。在某些癌癥類型中，盡管存在具有高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的腫瘤細(xì)胞，但新抗原負(fù)荷與CD8+ T細(xì)胞浸潤之間沒有相關(guān)性，提示了一種環(huán)境，這種環(huán)境通過積極排除CD8+ T細(xì)胞來支持TMB高癌癥細(xì)胞的生長。 在腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中，腫瘤細(xì)胞和浸潤免疫細(xì)胞都依賴于大量能量，因此導(dǎo)致對有限營養(yǎng)物質(zhì)的競爭。腫瘤細(xì)胞和TAM之間的代謝互作不僅涉及競爭，還包括合作，從而在癌癥生態(tài)系統(tǒng)中引入了代謝驅(qū)動的負(fù)向選擇壓力，推動癌癥發(fā)展。TAM支持營養(yǎng)供應(yīng)的另一方式是刺激血管新生，以應(yīng)對缺氧區(qū)域信號的響應(yīng)。 巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中的關(guān)鍵作用 腫瘤的發(fā)展不僅由自然選擇推動，還受到侵襲、轉(zhuǎn)移和治療選擇壓力等重大事件的影響。盡管對這些過程的理解取得了顯著進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和治療抵抗仍然是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要事件。TAMs在促進(jìn)轉(zhuǎn)移和抵抗標(biāo)準(zhǔn)治療以及靶向治療方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，表明它們在惡性特征發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 在轉(zhuǎn)移過程中，TAMs通過分泌可溶性因子和產(chǎn)生蛋白水解酶等方式，間接促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。它們還可以通過化學(xué)趨向性引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向新形成的血管遷移，并在腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后，通過與腫瘤細(xì)胞之間的直接相互作用，激活促進(jìn)轉(zhuǎn)移的程序。TAMs在轉(zhuǎn)移器官中的特異性再教育，有助于建立預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的成功定植。 在癌癥治療中，TAMs通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性和治療抵抗，影響癌癥的進(jìn)展。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，TAMs支持腫瘤細(xì)胞獲得間質(zhì)轉(zhuǎn)錄程序，形成一個支持治療抵抗的反饋循環(huán)。TAMs還可以通過與腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞成分相互作用，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的CD8+ T細(xì)胞，從而促進(jìn)治療抵抗。 在治療后，殘存的、存活的癌細(xì)胞被限制在一個富含化療誘導(dǎo)細(xì)胞死亡產(chǎn)生的細(xì)胞碎片的富營養(yǎng)環(huán)境中，這些碎片可以促進(jìn)復(fù)發(fā)。TAMs通過模擬細(xì)胞因子的“激增”和生物活性脂質(zhì)在TAMs中的產(chǎn)生，相互支持腫瘤再生。此外，TAMs的招募還促進(jìn)了化療后的腫瘤再生，并可能促進(jìn)放療后的復(fù)發(fā)。 因此，TAMs在癌癥治療中扮演著多重角色，通過調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞的適應(yīng)性和治療抵抗，影響癌癥的進(jìn)展。更好地理解TAMs在治療過程中的作用，將有助于開發(fā)更有效的治療方法。 靶向TAM的治療策略 TAM在癌癥的發(fā)展和進(jìn)化中扮演著關(guān)鍵的角色。通過針對這些細(xì)胞的治療，可能引發(fā)一系列事件，從而顯著改變癌癥的命運(yùn)。這些治療策略包括阻斷TAM的招募和/或促腫瘤功能、釋放它們的抗腫瘤特性或強(qiáng)迫它們在TME中消除。 當(dāng)前，TAM靶向治療的策略主要包括： ◆ CSF1/CSF1R軸的抑制，以減少TAM的促腫瘤功能。 ◆ 阻斷CCL2-CCR2和CCR5-CCL5軸，以減少TAM的招募。 ◆ 針對TAM上的特定受體/配體相互作用，如TREM2，以選擇性地重新編程TAM。 ◆ 使用雙膦酸鹽，如唑來膦酸和唑來膦酸鈉，通過引發(fā)TAM向腫瘤炎癥表型的分化，發(fā)揮其抗腫瘤作用。 然而，這些策略在臨床上的應(yīng)用仍存在一些局限性。例如，長時間CCL2抑制可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，雙膦酸鹽用于靶向TAM的臨床應(yīng)用仍有限。 新的TAM靶向治療策略包括： ◆ 遺傳工程化的巨噬細(xì)胞，如CAR-巨噬細(xì)胞，可以識別并清除癌細(xì)胞，重塑TME，并激活T細(xì)胞。 ◆ 納米顆粒（NP）介導(dǎo)的藥物遞送，可以特異性地遞送藥物至TAM，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。 這些新型工具在下一代的臨床試驗(yàn)中針對TAMs的應(yīng)用潛力，特別是在遺傳工程和細(xì)胞特異性靶向方法方面的進(jìn)展，具有重要的臨床意義。 盡管TAMs的多能性挑戰(zhàn)了設(shè)計(jì)有效治療的方法。結(jié)合之前應(yīng)用的靶向策略以及最近對TAM生物學(xué)和下一代療法的發(fā)現(xiàn)，可以開發(fā)出能夠破壞癌癥生態(tài)系統(tǒng)中特定共進(jìn)化方面的新的TAM靶向治療。 總結(jié) 巨噬細(xì)胞（TAMs）在癌癥生態(tài)系統(tǒng)中展現(xiàn)出多種表型，它們動態(tài)地影響著癌癥的命運(yùn)。盡管本質(zhì)上具有抗腫瘤作用，但TAMs的存在已成為癌癥惡性程度的標(biāo)志，具有從促進(jìn)腫瘤生長到免疫抑制和治療抵抗的多種促腫瘤功能。這些過程與腫瘤、免疫或基質(zhì)細(xì)胞在TME中的適應(yīng)性改變相結(jié)合，形成了一個相互聯(lián)系的系統(tǒng)，推動著癌癥的進(jìn)展和進(jìn)化。 盡管免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，但這一基礎(chǔ)需要進(jìn)一步鞏固，以應(yīng)對癌癥進(jìn)展和治療反應(yīng)中的TAM多樣性。這些研究將啟動下一代TAM靶向策略的發(fā)展，這些策略將提高標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫治療的有效性，從而改善患者的臨床結(jié)果。 |
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