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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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文獻(xiàn)分享 | 《Cell》發(fā)布細(xì)胞死亡綜述：凋亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡 已有2人參與
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2024年1月18日，在CELL上發(fā)表了一篇題為“Cell death”的重磅綜述。 這篇Cell雜志綜述深入探討了細(xì)胞死亡的多種途徑及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。文章從線蟲模型出發(fā)，回顧了細(xì)胞凋亡（Apoptosis）的發(fā)現(xiàn)歷程，并詳細(xì)介紹了哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的功能和相互作用。隨后，文章擴(kuò)展到其他細(xì)胞死亡形式，包括外源性凋亡、壞死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）和鐵死亡（Ferroptosis），并分析了這些途徑的信號(hào)機(jī)制、疾病相關(guān)性以及潛在的治療策略。 以下是對這篇綜述的解讀： 一、細(xì)胞死亡的多樣性與重要性 細(xì)胞死亡并非簡單的“死亡”，而是指一系列有序的生物學(xué)過程，旨在清除受損、衰老或不再需要的細(xì)胞。根據(jù)死亡方式的不同，細(xì)胞死亡可分為兩大類： ◆ 非裂解性，免疫沉默的：例如細(xì)胞凋亡，細(xì)胞在死亡過程中不破裂，并通過“eat me”信號(hào)吸引吞噬細(xì)胞清除，從而避免引發(fā)炎癥反應(yīng)。凋亡在發(fā)育、免疫耐受和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 ◆ 裂解性，促炎性的：例如壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡，特點(diǎn)是細(xì)胞在死亡過程中破裂，釋放細(xì)胞內(nèi)容物，引發(fā)炎癥反應(yīng)。這些死亡方式在抵御病原體入侵中發(fā)揮著重要作用。然而，這些死亡方式若過度激活，也會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 總之，細(xì)胞死亡是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，它對于維持多細(xì)胞生物體的健康至關(guān)重要。 據(jù)估計(jì)，一個(gè)成年人每天有驚人的1011個(gè)細(xì)胞經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡，這相當(dāng)于我們一年的整個(gè)體重。過少的細(xì)胞死亡會(huì)導(dǎo)致過度增殖疾病，如癌癥，而過多的細(xì)胞死亡則導(dǎo)致退行性疾病，如神經(jīng)退行性疾病。 二、內(nèi)源性凋亡：從線蟲到哺乳動(dòng)物 內(nèi)源性凋亡是細(xì)胞內(nèi)在壓力（如DNA損傷、應(yīng)激）觸發(fā)的細(xì)胞死亡途徑。文章以線蟲模型（C. elegans）為切入點(diǎn)，回顧了細(xì)胞凋亡的發(fā)現(xiàn)歷程。 ◆ 秀麗隱桿線蟲內(nèi)源性凋亡通路 秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的內(nèi)源性凋亡通路主要受CED-9和CED-4蛋白的調(diào)控。CED-9蛋白是BCL-2同源蛋白，它能夠與CED-4蛋白結(jié)合，抑制CED-3蛋白的活性，從而阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。 當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)在壓力時(shí)，例如DNA損傷或應(yīng)激，EGL-1蛋白（哺乳動(dòng)物中的BH3-only蛋白）的表達(dá)會(huì)上調(diào)。EGL-1蛋白能夠與CED-9蛋白結(jié)合，釋放CED-4蛋白，從而激活CED-3蛋白，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡。 ◆ 果蠅內(nèi)源性凋亡通路 果蠅的內(nèi)源性凋亡通路主要受DIAP1和Dronc蛋白的調(diào)控。DIAP1蛋白是BCL-2同源蛋白，它能夠通過蛋白酶體降解Dronc蛋白來抑制細(xì)胞凋亡。 當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)在壓力時(shí)，例如DNA損傷或應(yīng)激，Reaper、Hid和Grim等BH3-only蛋白的表達(dá)會(huì)上調(diào)。這些BH3-only蛋白能夠與DIAP1蛋白結(jié)合，釋放Dronc蛋白，從而激活Dronc蛋白，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡。 ◆ 哺乳動(dòng)物內(nèi)源性凋亡通路 哺乳動(dòng)物的細(xì)胞凋亡通路更為復(fù)雜，主要受 BCL-2 蛋白家族成員的調(diào)控。BCL-2 蛋白家族成員包括促凋亡蛋白（如 BAX、BAK 和 BOK）和抗凋亡蛋白（如 BCL-2、BCL-XL 和 BCL-W）。促凋亡蛋白能夠切割線粒體外膜，導(dǎo)致線粒體內(nèi)容物釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡�？沟蛲龅鞍啄軌蚺c促凋亡蛋白結(jié)合，抑制其活性，從而維持細(xì)胞存活。 當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)在壓力時(shí)，例如 DNA 損傷或應(yīng)激，BH3-only 蛋白（如 BIM、PUMA 和 tBID）的表達(dá)會(huì)上調(diào)。BH3-only 蛋白能夠與抗凋亡蛋白結(jié)合，釋放促凋亡蛋白，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡。 秀麗隱桿線蟲、果蠅和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞凋亡通路在進(jìn)化過程中逐漸復(fù)雜化，但都涉及到 BH3-only 蛋白與抗凋亡蛋白的相互作用，以及線粒體內(nèi)容和半胱天冬酶的釋放。這些通路為理解哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡通路提供了重要的基礎(chǔ)。 三、外源性凋亡和壞死性凋亡 外源性凋亡和壞死性凋亡主要受細(xì)胞表面死亡受體和炎癥相關(guān)配體的調(diào)控。FAS/FASL信號(hào)通路和TNF/TNFR1信號(hào)通路是兩種主要的細(xì)胞表面信號(hào)通路。 ◆ FAS/FASL信號(hào)通路：FAS受體是一種細(xì)胞表面死亡受體，當(dāng)FASL（FAS配體）與FAS受體結(jié)合時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致caspase-8的激活。Caspase-8進(jìn)一步切割下游的底物，例如BID，引發(fā)細(xì)胞凋亡。FASL主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，并用于殺傷靶細(xì)胞。FAS/FASL信號(hào)通路在清除病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。 ◆ TNF/TNFR1信號(hào)通路：TNF主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，并參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。當(dāng)TNF與TNF受體(TNFR1)結(jié)合時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致NF-kB和MAPK信號(hào)通路的激活。NF-kB和MAPK信號(hào)通路可以促進(jìn)促炎基因和存活基因的表達(dá)，例如細(xì)胞因子、趨化因子和抗凋亡蛋白，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。 當(dāng)caspase-8活性受到抑制時(shí)，TNFR1信號(hào)通路可以促進(jìn)細(xì)胞壞死性凋亡。TNF結(jié)合TNFR1后，可以激活RIPK1和RIPK3，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞壞死性凋亡。RIPK1和RIPK3形成復(fù)合物，并進(jìn)一步激活MLKL，導(dǎo)致細(xì)胞膜形成孔洞，引發(fā)細(xì)胞腫脹和破裂。細(xì)胞壞死性凋亡是病原體防御的一種機(jī)制，壞死性凋亡的細(xì)胞會(huì)釋放炎癥因子和DAMPs，引發(fā)炎癥反應(yīng)，吸引免疫細(xì)胞清除病原體。 FAS/FASL和TNF/TNFR1信號(hào)通路在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死性凋亡中發(fā)揮著重要作用。它們在病原體防御和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，但也需要嚴(yán)格調(diào)控，以防止過度炎癥和免疫缺陷。 四、焦亡 焦亡是一種細(xì)胞膜 Gasdermin 家族蛋白形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放和細(xì)胞破裂的細(xì)胞死亡方式。焦亡是免疫系統(tǒng)中重要的防御機(jī)制，可以清除病原體感染的細(xì)胞，并引發(fā)炎癥反應(yīng)。炎性小體 (Inflammasome) 和 GasderminD (GSDMD) 在焦亡中起著關(guān)鍵作用。 炎性小體是一種由多種細(xì)胞因子和炎癥相關(guān)受體組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物，它可以被病原體相關(guān)分子模式 (PAMPs) 或損傷相關(guān)分子模式 (DAMPs) 激活，進(jìn)而募集 caspase-1，引發(fā)細(xì)胞焦亡。 GasderminD (GSDMD) 是焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白。GSDMD 被 caspase-1 裂解后，可以形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放和細(xì)胞破裂。GSDMD 孔道可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子梯度崩潰，水分涌入細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和破裂。GSDMD 孔道還可以釋放大量的促炎 DAMPs，例如 IL-1β 和 IL-18，引發(fā)炎癥反應(yīng)。 NINJ1 是一種跨膜蛋白，它可以通過形成納米盤狀結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)細(xì)胞膜破裂，從而促進(jìn)焦亡。NINJ1 主要在焦亡細(xì)胞中表達(dá)，其寡聚化可以導(dǎo)致細(xì)胞膜形成孔洞，加速細(xì)胞內(nèi)容物的釋放和細(xì)胞的破裂。 五、鐵死亡 鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化引發(fā)的細(xì)胞死亡方式。與焦亡和細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡不涉及 caspase 的激活，而是通過脂質(zhì)過氧化直接損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 細(xì)胞對鐵死亡的敏感性取決于其合成可氧化膜磷脂的能力、鐵離子的可獲取性以及限制活性氧的內(nèi)在機(jī)制。 Erastin和RSL3是兩種常用的鐵死亡誘導(dǎo)劑，它們可以抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的活性，從而促進(jìn)鐵死亡。 六、細(xì)胞死亡的靈活性與疾病相關(guān)性 細(xì)胞死亡途徑并非孤立存在，它們之間存在交叉對話和調(diào)節(jié)機(jī)制，這種靈活性使得細(xì)胞可以根據(jù)不同的環(huán)境信號(hào)和生理需求選擇不同的死亡方式。細(xì)胞死亡的靈活性在疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，許多疾病的發(fā)生發(fā)展都與細(xì)胞死亡途徑的異常相關(guān)。 細(xì)胞死亡的靈活途徑是細(xì)胞生物學(xué)中一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。深入了解細(xì)胞死亡途徑的交叉對話和調(diào)節(jié)機(jī)制，以及它們與疾病的相關(guān)性，將有助于開發(fā)新的治療方法，以治療與細(xì)胞死亡相關(guān)的疾病。 七、未來研究方向 細(xì)胞死亡研究取得了巨大進(jìn)展，但仍有許多問題需要解決。未來研究方向主要集中在以下幾個(gè)方面： ◆ 細(xì)胞死亡途徑的時(shí)空調(diào)控：需要更深入地了解不同細(xì)胞死亡途徑在人體疾病中的激活時(shí)間和部位。 ◆ 細(xì)胞死亡通路激活標(biāo)志物：需要開發(fā)更靈敏、特異的細(xì)胞死亡通路激活標(biāo)志物，以便在臨床樣本中檢測。 ◆ 靶向治療：需要開發(fā)更有效、更安全的靶向治療藥物，以治療與細(xì)胞死亡途徑相關(guān)的疾病。 ◆ 細(xì)胞死亡途徑與其他細(xì)胞過程的關(guān)系：例如，研究細(xì)胞死亡途徑與細(xì)胞代謝、細(xì)胞遷移和細(xì)胞免疫的關(guān)系，可以幫助我們更好地理解細(xì)胞死亡途徑在細(xì)胞生命活動(dòng)中的作用，并開發(fā)更全面的治療方法。 ◆ 細(xì)胞死亡途徑的進(jìn)化：例如，研究不同物種中細(xì)胞死亡途徑的差異，可以幫助我們更好地理解細(xì)胞死亡途徑的進(jìn)化歷程，并開發(fā)更適應(yīng)不同疾病的治療方法。 結(jié)語 細(xì)胞死亡是維持多細(xì)胞生物穩(wěn)態(tài)和抵御病原體入侵的重要機(jī)制，但細(xì)胞死亡途徑的異常激活或抑制會(huì)導(dǎo)致多種疾病。深入研究細(xì)胞死亡途徑的分子機(jī)制和疾病相關(guān)性，將為開發(fā)新的治療策略提供理論基礎(chǔ) |
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