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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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[交流]
國自然熱點 | “自噬”研究方向深度解析
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2016年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予日本科學(xué)家大隅良典，以表彰他在細胞自噬機制方面的成就。自此，自噬便成為生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿方向，研究熱度一直有增無減。2023年的中標(biāo)項目800+，資助金額3億+，要知道，國自然就是科研風(fēng)向標(biāo)，跟著它走準(zhǔn)沒錯。 圖片 想研究自噬方向，思路怎么找呢？今天小助手給大家分享一篇近期發(fā)表在Nature頂級子刊的綜述，主要介紹了腫瘤中自噬和自噬相關(guān)通路，希望沒思路的小伙伴可以從中有所收獲。 圖片 文章概述 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細胞器完整性和功能的維持對細胞穩(wěn)態(tài)和細胞活力至關(guān)重要。自噬是介導(dǎo)各種細胞貨物運輸?shù)饺苊阁w降解和再循環(huán)的主要機制。大量研究表明，自噬對疾病具有重要的保護作用。然而，在癌癥中，自噬在預(yù)防早期腫瘤發(fā)展和維持已建立和轉(zhuǎn)移腫瘤的代謝適應(yīng)方面似乎發(fā)揮著相反的作用。近年來的研究不僅關(guān)注了自噬在腫瘤細胞中的內(nèi)在功能，還關(guān)注了自噬在腫瘤微環(huán)境和相關(guān)免疫細胞中的作用。此外，已經(jīng)描述了不同于經(jīng)典自噬的各種自噬相關(guān)通路，這些通路利用了自噬機制的部分內(nèi)容，并且可能促發(fā)惡性疾病。關(guān)于自噬和相關(guān)過程如何影響癌癥發(fā)生和進展的越來越多證據(jù)有助于指導(dǎo)基于抑制或促進自噬設(shè)計抗癌治療。在這篇綜述中，作者討論和剖析了自噬的不同功能以及自噬在腫瘤發(fā)生、維持和進展中的相關(guān)過程。概述了關(guān)于這些過程在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的作用的最新發(fā)現(xiàn)，并描述了針對癌癥中自噬過程的治療進展。 研究背景 大自噬(本文稱為自噬)是促進細胞材料降解和再循環(huán)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)通路。在疾病中刺激自噬的益處越來越受到關(guān)注，然而，在癌癥中，自噬的作用似乎更加復(fù)雜，并取決于腫瘤的分期、生物學(xué)和周圍的微環(huán)境。 在自噬過程中，一組自噬相關(guān)(ATG)基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)形成一個稱為自噬小體的雙膜囊泡，該囊泡包裹細胞貨物并與溶酶體融合，導(dǎo)致其內(nèi)容物通過溶酶體水解酶的活性降解(圖1)。ULK復(fù)合體包括UNC-51樣激酶1 (ULK1)和ULK2、FIP200、ATG13和ATG101，它啟動自噬體形成，并傳遞來自參與營養(yǎng)和能量感知的細胞信號樞紐的信號。ULK復(fù)合體的下游是自噬特異性VPS34復(fù)合體I(包括VPS34、beclin-1、ATG14和VPS15)，它催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的產(chǎn)生。PI3P觸發(fā)自噬結(jié)合機制的募集，包括ATG16L1-ATG5-ATG12復(fù)合物、ATG3和ATG7。這些蛋白促進ATG8家族成員(由微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3 (LC3)和GABARAP亞家族組成)的脂質(zhì)結(jié)合，這些蛋白在物質(zhì)募集和自噬體成熟過程中至關(guān)重要(圖1)。 圖片 大自噬(本文稱為自噬)是促進細胞材料降解和再循環(huán)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)通路。在疾病中刺激自噬的益處越來越受到關(guān)注，然而，在癌癥中，自噬的作用似乎更加復(fù)雜，并取決于腫瘤的分期、生物學(xué)和周圍的微環(huán)境。 在自噬過程中，一組自噬相關(guān)(ATG)基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)形成一個稱為自噬小體的雙膜囊泡，該囊泡包裹細胞貨物并與溶酶體融合，導(dǎo)致其內(nèi)容物通過溶酶體水解酶的活性降解(圖1)。ULK復(fù)合體包括UNC-51樣激酶1 (ULK1)和ULK2、FIP200、ATG13和ATG101，它啟動自噬體形成，并傳遞來自參與營養(yǎng)和能量感知的細胞信號樞紐的信號。ULK復(fù)合體的下游是自噬特異性VPS34復(fù)合體I(包括VPS34、beclin-1、ATG14和VPS15)，它催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的產(chǎn)生。PI3P觸發(fā)自噬結(jié)合機制的募集，包括ATG16L1-ATG5-ATG12復(fù)合物、ATG3和ATG7。這些蛋白促進ATG8家族成員(由微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3 (LC3)和GABARAP亞家族組成)的脂質(zhì)結(jié)合，這些蛋白在物質(zhì)募集和自噬體成熟過程中至關(guān)重要(圖1)。 主要內(nèi)容 01、抑制腫瘤發(fā)展 自噬具有高度適應(yīng)性以應(yīng)對和減輕不同形式的細胞應(yīng)激，包括蛋白質(zhì)和細胞器損傷以及氧化還原失衡。自噬不僅有助于養(yǎng)分的利用并提供代謝適應(yīng)的手段，而且還是細胞內(nèi)促進細胞完整性、氧化還原平衡和蛋白酶穩(wěn)定的主要穩(wěn)態(tài)機制(圖1)。鑒于這些功能，自噬具有預(yù)防癌癥的作用也就不足為奇了。 自噬抑制腫瘤的證據(jù) 自噬具有腫瘤抑制作用的第一個指征來自對編碼beclin-1的BECN1基因的研究。對乳腺癌細胞系和原發(fā)性乳腺腫瘤材料的分析表明，BECN1的等位基因經(jīng)常缺失，并且BECN1半合子小鼠易患腫瘤。隨后的研究對這些發(fā)現(xiàn)提出了質(zhì)疑，提示BECN1的等位基因缺失可能是與染色體17q21上的BRCA1腫瘤抑制基因連鎖的結(jié)果。 自噬干擾對腫瘤形成的影響具有組織特異性和自噬基因特異性。對小鼠Becn1基因進行的早期研究發(fā)現(xiàn)，Becn1的全身半合子導(dǎo)致了肺、肝和淋巴組織的腫瘤形成，但未導(dǎo)致其他器官和組織的腫瘤形成。肝內(nèi)自噬缺失會導(dǎo)致組織破壞和再生周期，從而導(dǎo)致肝細胞來源的祖細胞出現(xiàn)，而這些祖細胞驅(qū)動肝腫瘤發(fā)生的早期階段。那么自噬是一種積極的腫瘤抑制過程，還是完全喪失自噬只會導(dǎo)致促進腫瘤的微環(huán)境？大多數(shù)研究認為自噬在腫瘤抑制中發(fā)揮直接作用。主要的腫瘤抑制轉(zhuǎn)錄因子p53已被證明以多種方式調(diào)節(jié)自噬(圖1)。最近的研究結(jié)果表明，隨著腫瘤進展，其他自噬基因或調(diào)節(jié)ATG蛋白的因子發(fā)生突變或失活，以逃避自噬的腫瘤抑制作用。例如，小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，在有其他功能的自噬背景下，線粒體自噬受體BNIP3或BNIP3L(也稱為NIX)的缺失促進了乳腺癌和胰腺癌的發(fā)生。 選擇性自噬在腫瘤抑制中的作用 自噬的選擇性形式與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病相關(guān)。其中兩種形式與腫瘤抑制特別相關(guān)，兩種形式均參與緩解活性氧(ROS)引起的細胞應(yīng)激，ROS可導(dǎo)致DNA損傷，導(dǎo)致突變和轉(zhuǎn)化。 線粒體自噬（Mitophagy），即線粒體的選擇性清除，是最早描述的選擇性自噬形式之一，并且仍然是最典型的特征。由于線粒體DNA和蛋白質(zhì)的修復(fù)機制不如細胞核和細胞質(zhì)中的修復(fù)機制復(fù)雜且高效，因此線粒體保真度主要是通過受損線粒體的自噬降解和新生生物發(fā)生(de novo biogenesis)來維持。關(guān)鍵自噬基因被刪除的細胞中受損線粒體累積，導(dǎo)致ROS累積和DNA損傷，證明了線粒體自噬在腫瘤抑制中的重要性。 與ROS平衡內(nèi)在相關(guān)的第二種選擇性自噬形式是過氧化物酶體自噬(pexophagy)，它介導(dǎo)過氧化物酶體的選擇性清除。雖然脂肪酸β-氧化在癌癥中很重要，并且細胞自噬在維持ROS平衡方面具有重要作用，但與線粒體自噬相比，細胞自噬在癌癥中的參與和重要性尚不明確。 已知幾種ACRs（自噬載體受體）在選擇性自噬中發(fā)揮作用。第一個被確定的ACR是p62(也被稱為SQSTM1)。通過自噬介導(dǎo)的降解維持適當(dāng)水平的p62是自噬抑制腫瘤的關(guān)鍵作用。 02、在腫瘤進展中的作用 支持自噬在已確診癌癥維持中作用的初步證據(jù)是基于一些腫瘤組織表現(xiàn)出高水平的LC3點和脂化LC3 (LC3-II)，表明自噬體累積。然而，這些靜態(tài)的嚴格地基于組織的數(shù)據(jù)只顯示自噬體的水平，因此它們在很大程度上無法區(qū)分誘導(dǎo)自噬或自噬體轉(zhuǎn)換受損。無法分析組織中的自噬流仍然是研究人類癌癥自噬的主要局限性。然而，多項臨床前研究已經(jīng)表明，自噬支持多種癌基因激活和/或腫瘤抑制因子失活的下游晚期腫瘤的生長和代謝(圖2)。 圖片 自噬在致癌激活后促進癌癥 使用致癌Ras驅(qū)動的基因工程小鼠癌癥模型進行的研究表明，在腫瘤發(fā)展中需要功能性自噬通路。RAS在激活狀態(tài)下，促進腫瘤的增殖和生存，并單獨驅(qū)動腫瘤的發(fā)展。然而，這導(dǎo)致對細胞能量和合成代謝前體的需求增加，并且通過自我消化，自噬可緩解外部營養(yǎng)的有限可用性，從而維持和促進腫瘤的發(fā)展。 癌癥的進展不僅由促進腫瘤發(fā)展的致癌因子(如RAS)的激活驅(qū)動，也由限制腫瘤發(fā)展的因子的缺失驅(qū)動。癌癥中兩個重要的腫瘤抑制基因是p53(在小鼠中也稱為Trp53，在人類中也稱為TP53)和Pten，后者編碼磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)。在小鼠中進行的研究表明，在沒有自噬的情況下，刪除這兩個基因中的任何一個都可以減輕對腫瘤發(fā)生的這種阻滯。然而，腫瘤抑制因子的缺失并不一定能避免對自噬的依賴。由AMPK激活劑和腫瘤抑制因子LKB1(也稱為STK11)缺失驅(qū)動的肺腫瘤小鼠模型顯示出適應(yīng)營養(yǎng)和能量消耗的能力下降。自噬在癌癥中的作用可能取決于驅(qū)動轉(zhuǎn)化的致癌病變類型。因此，需要在其他類型的腫瘤和其他模型中進行進一步研究，以確定自噬在何時何地促進或抑制腫瘤發(fā)展。 自噬和腫瘤代謝 腫瘤和正常組織的一個關(guān)鍵區(qū)別在于它們的新陳代謝。腫瘤通常會改變其代謝，包括從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解，以及隨后將糖酵解中間產(chǎn)物重定向到生物合成通路，如磷酸戊糖途徑(核苷酸合成所需)。在這種情況下，盡管產(chǎn)生ATP的需求減少，但線粒體功能仍然是某些合成代謝反應(yīng)所必需的，在KRAS驅(qū)動的癌癥中，自噬的喪失導(dǎo)致有缺陷的線粒體的積累，這一事實證明了自噬可以保持線粒體的完整性。自噬抑制對原發(fā)腫瘤代謝產(chǎn)生的這些影響可能導(dǎo)致有利于轉(zhuǎn)移性生長的代謝和氧化還原適應(yīng)(圖2)。 此外，自噬缺陷可以促進糖酵解代謝和NRF2驅(qū)動的抗氧化程序，最終激活代謝程序，促進腫瘤細胞的傳播。 自噬在轉(zhuǎn)移中的雙重作用 自噬促進了幾種對有效轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的生物通路，包括遷移和侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)、抵抗脫離誘導(dǎo)的細胞死亡(失巢凋亡)、適應(yīng)營養(yǎng)剝奪和缺氧、這些促進轉(zhuǎn)移的作用促使人們將抑制自噬作為預(yù)防各種癌癥轉(zhuǎn)移性疾病和晚期復(fù)發(fā)疾病的潛在治療策略。使用小鼠模型的臨床前研究確實表明，自噬缺失或抑制后轉(zhuǎn)移減少。 近年來，一些研究揭示了自噬通路在控制休眠的出現(xiàn)，特別是在抑制轉(zhuǎn)移的定植和生長方面的重要作用。自噬缺陷的轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出更高的增殖多倍體樣細胞頻率，表明自噬的喪失可能促進基因組不穩(wěn)定性。 抑制自噬促進轉(zhuǎn)移瘤定植和生長的確切機制仍然是一個活躍的研究領(lǐng)域。近年來，具體的關(guān)注轉(zhuǎn)向了ACR的轉(zhuǎn)換受損。ACR(尤其是p62)的累積通過多種非互斥信號通路促進自噬缺陷細胞的致癌進展和治療耐藥。作為信號傳導(dǎo)支架，p62最明確的作用是其增強促腫瘤NF-κB信號傳導(dǎo)的能力，而NF-κB信號傳導(dǎo)與自噬缺乏情況下原發(fā)腫瘤生長增加相關(guān)。NBR1是一種與p62密切相關(guān)的ACR，它的聚集也與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 03、在腫瘤微環(huán)境中的作用 雖然對癌癥自噬的大多數(shù)研究集中在腫瘤細胞中ATG基因的遺傳缺失，但在體內(nèi)使用自噬調(diào)節(jié)劑時，一個關(guān)鍵考慮因素是這些調(diào)節(jié)劑總是在整個宿主中調(diào)節(jié)腫瘤細胞以及周圍和遠處的基質(zhì)細胞的自噬。 自噬支持宿主-腫瘤代謝合作 宿主細胞的自噬有助于腫瘤的合成代謝速率。不同宿主細胞的自噬在提供關(guān)鍵代謝產(chǎn)物(最重要的是氨基酸)方面發(fā)揮重要作用，這些代謝產(chǎn)物被增殖中的腫瘤細胞用來維持增殖中的腫瘤的核心代謝功能。這些研究還表明，盡管系統(tǒng)性靶向自噬的治療可能在神經(jīng)元等正常組織中產(chǎn)生不必要的副作用，但與靶向自噬的腫瘤細胞相比，抑制宿主的自噬可改善針對腫瘤的治療應(yīng)答(圖3)。 圖片 自噬支持癌癥相關(guān)成纖維細胞的功能 基質(zhì)細胞自噬的其他作用與腫瘤發(fā)生有關(guān)，其中最值得注意的是對蛋白質(zhì)分泌的控制�；|(zhì)自噬的這些新作用已通過對癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)的研究在很大程度上得到闡明，在體外共培養(yǎng)模型中，抑制成纖維細胞自噬與腫瘤進展減少相關(guān)，這是因為多種促腫瘤因子的分泌減少。 CAFs中的自噬也與促纖維組織增生性基質(zhì)反應(yīng)所需的關(guān)鍵分泌事件有關(guān)(圖3)。腫瘤促纖維組織增生性指的是在不同的人實體腫瘤中與不良預(yù)后相關(guān)的纖維化和炎癥微環(huán)境。組織學(xué)上，結(jié)締組織增生的特征是成纖維細胞活化和I型膠原沉積，以及組織硬度增加和炎癥。最近的工作進一步提供了關(guān)于成纖維細胞自噬如何促進這一促結(jié)締組織增生反應(yīng)的重要機制:在由PyMT癌基因驅(qū)動的自體和原位移植乳腺腫瘤模型中，CAFs中自噬的遺傳缺失顯著減弱原發(fā)腫瘤的生長，并改善荷瘤宿主的生存。除了對I型膠原分泌和組織硬度產(chǎn)生這些影響外，成纖維細胞的自噬缺陷還導(dǎo)致多種促炎細胞因子和新生血管生成因子的分泌減少，因此支持成纖維細胞自噬在指導(dǎo)多種分泌事件方面發(fā)揮作用。 分泌自噬 上述研究表明了自噬在宿主基質(zhì)中的重要性，與此同時，自噬控制細胞外分泌的領(lǐng)域也越來越受到重視。除了在溶酶體降解中發(fā)揮的作用外，核心自噬機制目前已涉及常規(guī)和非常規(guī)分泌途徑(圖3)。在了解自噬依賴性分泌的機制方面，大多數(shù)工作集中于缺乏N端信號肽的蛋白質(zhì)的非常規(guī)分泌，這些機制統(tǒng)稱為分泌型自噬。在炎癥小體激活過程中，IL-1β通過質(zhì)膜上的gasdermin D孔釋放，表明非自噬途徑可能是生理條件下IL-1β分泌的主要方式。因此，闡明分泌型自噬與gasdermin D介導(dǎo)的IL-1β分泌之間的相對作用仍然是未來研究的重要課題。 盡管大量遺傳證據(jù)支持ATG蛋白在多種癌癥模型中調(diào)節(jié)細胞因子和生長因子分泌的功能，但目前對自噬機制控制常規(guī)分泌的細胞生物學(xué)機制的理解仍處于初級階段。 自噬和腫瘤免疫 隨著對腫瘤相關(guān)免疫在腫瘤發(fā)展和抗癌治療中的作用，特別是免疫檢查點阻斷治療的興趣不斷增加，最近有大量研究對自噬的免疫調(diào)節(jié)作用進行了研究。在PDAC的一項研究中，作者發(fā)現(xiàn)自噬通過涉及NBR1的選擇性機制，靶向癌細胞中的MHC-I，進行自噬降解，從而在逃避免疫攻擊方面發(fā)揮了意想之外的作用。阻斷自噬導(dǎo)致MHC-I恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)了在PDAC中觀察到的免疫逃逸，并使免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同增強。 其他全基因組篩選研究表明，自噬對于調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的宿主免疫應(yīng)答很重要。肝臟中的自噬通過刺激調(diào)節(jié)性T細胞抑制抗腫瘤T細胞反應(yīng)。在肺內(nèi)，LKB1缺失導(dǎo)致的自噬增強與抗原處理和呈遞減少相關(guān)，從而影響免疫檢查點阻斷治療。除了抗原呈遞，自噬還通過改變腫瘤微環(huán)境中的趨化因子和細胞因子表達來控制進入腫瘤的免疫轉(zhuǎn)運。進一步了解腫瘤細胞自噬如何影響這些毒性免疫細胞群的浸潤和功能仍然是積極研究的重要領(lǐng)域。 04、替代途徑中的ATG蛋白 除自噬外，幾種ATG蛋白在替代細胞途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 LC3在腫瘤發(fā)展中的相關(guān)過程 一些吞噬囊泡被LC3修飾，確定了ATG蛋白在自噬體形成之外的非經(jīng)典作用。隨后的研究進一步擴展了LC3相關(guān)吞噬作用(LAP)的過程，并鑒定了內(nèi)體LC3相關(guān)內(nèi)吞作用(LANDO)和LDELS上的LAP樣LC3結(jié)合。 在LAP過程中，LC3的結(jié)合需要一個獨特的VPS34復(fù)合物(包含VPS34、uvrg、beclin-1和VPS15)和Rubicon的活性（Rubicon是自噬體形成的抑制劑）。LAP促進溶酶體募集到吞噬體和吞噬體內(nèi)容物降解，從而通過促進吞噬底物的清除抑制促炎信號。通過在髓系細胞中刪除RUBCN來抑制LAP可增強腫瘤相關(guān)巨噬細胞中的I型干擾素信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致T細胞介導(dǎo)的腫瘤生長抑制。 除了LAP，LC3在其他內(nèi)吞區(qū)室也被觀察到脂質(zhì)化，統(tǒng)稱為LAP樣LC3脂質(zhì)化。溶酶體促進劑可誘導(dǎo)LAP樣LC3脂質(zhì)化(圖4)。與LAP類似，細胞內(nèi)侵襲過程可誘導(dǎo)內(nèi)化細胞周圍的細胞內(nèi)空泡上LC3脂化。這種LC3脂質(zhì)化促進內(nèi)化細胞的死亡和溶酶體消化，并可能提供大分子支持宿主細胞生長。 圖片 LC3相關(guān)過程也可以發(fā)揮非降解作用。研究發(fā)現(xiàn)LANDO可調(diào)節(jié)細胞表面受體的再循環(huán)，抑制髓系細胞中的LANDO可阻止參與Aβ淀粉樣蛋白攝取(與阿爾茨海默病發(fā)病機制相關(guān))的受體的再循環(huán)，包括CD36、TLR4和TREM2。 自噬膜作為信號平臺 越來越多的證據(jù)表明，自噬缺陷小鼠的組織和腫瘤細胞通過AKT-PI3K和絲裂原相關(guān)激酶(MAPK)-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路等通路降低了致癌信號。在一些RTKs的激活過程中，自噬相關(guān)的膜可能用于有效的信號傳導(dǎo)。生長因子介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)也可由ATG參與者通過其他機制進行調(diào)節(jié)。 ATG蛋白在腫瘤發(fā)生中的非自噬作用 ATG蛋白存在影響腫瘤發(fā)生的非自噬相關(guān)活性。例如，對VPS34脂質(zhì)激酶活性的化學(xué)抑制或?qū)ζ浣Y(jié)合伴侶beclin-1的遺傳消融常用來抑制自噬。然而，VPS34是在各種膜(包括核內(nèi)體)上生成PI3P所必需的。因此，VPS34抑制過程中觀察到的表型可能是由于抑制自噬、抑制內(nèi)吞或兩者兼而有之。 ATG蛋白在免疫應(yīng)答、囊泡運輸、細胞死亡和p53調(diào)節(jié)等方面具有不同的意義，并被認為具有多種非自噬性的活動。這些功能是否以及如何影響腫瘤的發(fā)展仍需在未來的研究中進行分析。 |
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[考研] 0703化學(xué) 一志愿東北大學(xué) 279分求調(diào)劑 +4 | 聶樂平 2026-03-03 | 4/200 |
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[考研] 325求調(diào)劑 +5 | 學(xué)家科 2026-03-04 | 5/250 |
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[考研] 322,求調(diào)劑 +3 | 菜菜愛玩 2026-03-04 | 3/150 |
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