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18317190548新蟲 (小有名氣)
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什么？與 Nature 作者面對面？我我我！我沉迷學(xué)術(shù)，無法自拔 | MedChemExpress (MCE)
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“目前由于沒有已發(fā)表的文章，簡歷比較寒酸簡潔，所以把我畢業(yè)答辯的 PDF 附上了，希望徐老師能給一次面試的機(jī)會�！� 這是 2022 年 5 月末，張衡給中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)發(fā)的一封申請博后的郵件內(nèi)容。 他博士期間的工作還未整理成論文發(fā)表——為了這個(gè)課題，花了6年時(shí)間才畢業(yè)。 天吶，誰懂啊！6 年�。。�！我哭死， 此刻的我不禁潸然淚下…… But！請相信！“上帝為你關(guān)上了一扇門，會順便把窗戶釘死，定會為你留下一扇窗�！睆埡猓褪鞘刂@扇小小窗戶的光，迎來了他的……嘿嘿，首篇即頂刊。 2024 年 5 月 15 日，張衡作為共同一作，在 Nature 發(fā)表了人生中的第一篇封面論文: “Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”。 圖 1. NET 同源二聚化模型。 蝴蝶蘭象征 NET 同源二聚體，白色花瓣暗指 NET 單體。中間的黃色唇瓣代替膽固醇和脂質(zhì)分子。落在花朵上的蝴蝶象征選擇性靶向藥物，蝴蝶翅膀裝飾著抗抑郁藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 好學(xué)的你看到這里一定很想了解這篇 “神作”！(小伙伴們，來都來了，反手一個(gè)預(yù)約， 有空來看~)。6 月 26 日 14:00一作論壇”第四期”，MCE 攜手上海藥物所的張衡博士分享團(tuán)隊(duì)發(fā)表在 Nature(IF=64.5) 最新科研成果。 快伸出你激動(dòng)的小手，戳下方預(yù)約走起！認(rèn)真觀看本場直播的萌家人，參與直播間互動(dòng)，漲知識拿好禮~ 知識鏈接: 去甲腎上腺素: (Noradrenaline/norepinephrine, NE) ，一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從突觸前末端釋放到突觸間隙，其水平由單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 (Monoamine transporters, MATs) 控制。 去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體: (Noradrenaline/norepinephrine transporter, NET)，屬于單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體 (MATs) 家族，其與同家族的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體共同維持體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的平衡。 NET 是精神興奮劑和抗抑郁藥的主要靶點(diǎn)，這些藥物通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取起作用，從而增加突觸間隙中的水平。 然而，由于與各種抗抑郁藥結(jié)合的人類 NET 的結(jié)構(gòu)信息有限，抗抑郁藥與所有三種 MAT 亞型的結(jié)合情況仍然不太清楚。NET 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的缺乏也妨礙了對 NET 如何識別和運(yùn)輸天然底物的理解。 該研究描述了人類 NET 的八種低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)包括其載脂蛋白狀態(tài)、NE 結(jié)合狀態(tài)和六種抗抑郁藥結(jié)合形式的同型二聚體狀態(tài) (圖 2)。 圖 2. 人源 NET 二聚體分別與底物和六種抗抑郁藥物復(fù)合物的代表性結(jié)構(gòu)[1]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)了由膽固醇和脂質(zhì)介導(dǎo)的同型二聚體界面。結(jié)構(gòu)還揭示了 NE 和抗抑郁藥識別的原子細(xì)節(jié)，并提供了對底物和抗抑郁藥針對 MAT 的選擇性的見解。 MCE 靶向 NET 化合物庫同步上線！ 基于對 Nisoxetine 和 NET 結(jié)合模式的理解，MCE 對該蛋白做了虛擬篩選，構(gòu)建了一個(gè)靶向 NET 的化合物庫 ，具體篩選流程如下圖： 圖 3. 靶向 NET 化合物庫篩選流程。 該化合物庫中分子新穎，具備良好的類藥性，是用于研究新型靶向 NET 抗抑郁藥的有用工具，同時(shí) MCE 還提供抗抑郁癥化合物庫，是研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制及開發(fā)抗抑郁癥藥物的有用工具。 抑郁癥，不必多言，當(dāng)然，咳咳，偶爾的深夜 emo 不算在內(nèi)。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近十年來，全球已有8款抑郁癥創(chuàng)新藥獲批，如Auvelity, Spravato, Caplyta, Zulresso, Trintellix, Vraylar, Brexpiprazole 等。 表 1. 抗抑郁的一線藥物。 SSRI 是現(xiàn)今最常用的一類抗抑郁藥。SSRI 不僅對抑郁癥有效，對抑郁癥經(jīng)常伴發(fā)的其他精神疾病也有效。但 SSRI (作用于單胺通路) 一般需要 4-6 周才能充分發(fā)揮抗抑郁療效，長期使用 SSRI 也可引起其他的副反應(yīng)，如體重增加和性功能障礙 (約可累及 1/3 患者)。 [1] Zhang, Heng et al. “Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter.” Nature vol. 630,8015 (2024): 247-254. doi:10.1038/s41586-024-07437-6 |
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