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18317190548新蟲 (小有名氣)
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Nature 發(fā)文! 如果有一天，線粒體也能被移植 | MedChemExpress (MCE)
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提到線粒體，你能聯(lián)想到哪些相關(guān)詞匯？氧化磷酸化？三磷酸腺苷 (atp)？不會(huì)吧，不會(huì)吧，還有人對(duì)線粒體的認(rèn)識(shí)只停留在供能階段？！ 目前，越來越多的研究已表明，細(xì)胞外的線粒體可被細(xì)胞內(nèi)吞，進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，然后以完整的形態(tài)發(fā)揮作用。嘿嘿，如果你知之甚少，那來看看小 m 給你介紹下 “線粒體移植”吧~ 圖 1. 線粒體移植技術(shù)[1]。線粒體移植 (mt, mitochondrial transplantation) 是指將分離獲得的線粒體注射到組織器官的受損部位，或者注射到血液循環(huán)系統(tǒng)，從而發(fā)揮療效的技術(shù)。在細(xì)胞水平上，則是指將分離獲得的線粒體轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞，來研究線粒體移植效果的技術(shù)。 tips：為什么要進(jìn)行線粒體移植？ 1) 外源線粒體進(jìn)入到生理環(huán)境中的細(xì)胞后，將提高細(xì)胞能量供應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞存活；但線粒體進(jìn)入到缺氧和酸性的腫瘤組織后，將大量產(chǎn)生氧自由基、誘發(fā)細(xì)胞死亡。線粒體這種環(huán)境響應(yīng)性的藥理特性，可應(yīng)用于清除腫瘤細(xì)胞、恢復(fù)受損組織的功能。 2) 1982 年，clark 和 shay 研發(fā)出了第一種將異種來源的線粒體移植到另一個(gè)細(xì)胞中的方法。2007 年，從大鼠細(xì)胞中分離出的線粒體被成功整合到受損的人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymal stromal cells, mscs) 中，改善了代謝功能。此后，大量研究表明，線粒體可以整合到細(xì)胞中發(fā)揮作用。 3) 近年來，該技術(shù)在體外、體內(nèi)和各種臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，具有防止細(xì)胞死亡、減少炎癥、恢復(fù)細(xì)胞代謝和適當(dāng)?shù)难趸胶獾纫嫣帯?br /> 小小能量站: 血管里布滿了內(nèi)皮細(xì)胞，它們對(duì)血管的形成和血液的流動(dòng)至關(guān)重要。為了治療缺血性疾病，將內(nèi)皮細(xì)胞移植到血管阻塞部位附近，以促進(jìn)血管的形成并恢復(fù)血液流向組織。 然而，這種療法的一個(gè)相當(dāng)大的局限性是內(nèi)皮細(xì)胞 (endothelial cells, ecs) 必須與未分化的干細(xì)胞 (間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞, mesenchymal stromal cell, mscs) 共同移植 (間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞支持組織修復(fù)和再生)。 目前為止，基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞移植的機(jī)制尚不清楚。近期，nature 報(bào)道了一種創(chuàng)新的移植策略來幫助修復(fù)缺血組織。lin 和他的同事發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞將線粒體轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞，這些線粒體在轉(zhuǎn)移后被降解，促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生自己的新線粒體。該研究表明，人工將線粒體移植到內(nèi)皮細(xì)胞中以模擬這種自然轉(zhuǎn)移，可以通過移植的內(nèi)皮細(xì)胞刺激血管的形成 (圖 1)。 圖 1. 線粒體細(xì)胞器的轉(zhuǎn)移促進(jìn)了血管的形成[2]。 為了在因血液供應(yīng)不足 (缺血) 而受損的組織中生長(zhǎng)新的血管，可以將排列在血管壁上的內(nèi)皮細(xì)胞移植到受損的組織中。然而，這些細(xì)胞只有在與稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞共移植時(shí)才能成功形成新血管，這是該療法的一個(gè)相當(dāng)大的并發(fā)癥。(a) lin 等人 發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞通過被稱為納米管的細(xì)胞突起將一些線粒體轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞。轉(zhuǎn)移的線粒體被 pink1 和 parkin 蛋白迅速標(biāo)記為降解，這刺激了新線粒體的產(chǎn)生 (生物發(fā)生)，增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞的功能。(b) 為了模擬自然的線粒體轉(zhuǎn)移，作者將從基質(zhì)細(xì)胞中分離的線粒體人工移植到內(nèi)皮細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)這些線粒體促進(jìn)的內(nèi)皮細(xì)胞移植物是可行的，并且在不需要基質(zhì)細(xì)胞的情況下刺激血管的形成。▐ 新機(jī)制：mscs 通過線粒體轉(zhuǎn)移促進(jìn) ec 的植入首先，lin 等人在存在或不存在支持基質(zhì)細(xì)胞 (mscs) 的情況下將人內(nèi)皮細(xì)胞 (ecs) 移植到小鼠皮膚下。并證實(shí)，只有共移植的移植物才有形成功能性血管的內(nèi)皮細(xì)胞 (圖 2)。在過去的十年中，基質(zhì)細(xì)胞已被證明可以自然地將線粒體轉(zhuǎn)移到其他類型的細(xì)胞，線粒體轉(zhuǎn)移已被證明可以促進(jìn)因缺血而受損的組織的再生。 圖 2. 基質(zhì)細(xì)胞對(duì)人 ecs 的移植至關(guān)重要[3]。 在免疫缺陷裸鼠皮下植入含有或不含 mscs 的人內(nèi)皮細(xì)胞移植物。7 天的人ecfcs (endothelial colony-forming cells, 內(nèi)皮集落形成細(xì)胞), huvecs (human umbilical vein endothelial cells, 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)和 wat-ecs (white-adipose-tissue-derived ecs,白色脂肪組織來源的內(nèi)皮細(xì)胞)的h&e 染色，突出灌注血管 (黃色箭頭)。為了研究基質(zhì)細(xì)胞 (mscs) 的線粒體轉(zhuǎn)移是否可以介導(dǎo)移植過程中內(nèi)皮細(xì)胞 (ecs)的存活。作者用一種名為 dsred 的熒光蛋白標(biāo)記了基質(zhì)細(xì)胞中的線粒體。 觀察到 dsred 標(biāo)記的線粒體位于長(zhǎng)長(zhǎng)的突起物 (稱為納米管, tunnelling nanotubes,tnts) 中，這些突起物從基質(zhì)細(xì)胞延伸出來并與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸。24 h 后，可以在新血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)看到 dsred 標(biāo)記的線粒體 (圖 3)。 圖 3. mscs 通過線粒體轉(zhuǎn)移促進(jìn) ec 的植入[3]。 (a) 注射 ecs 和 mitored-mscs 的小鼠示意圖，下圖為帶有 dsred+ 的 tnts。(b) 免疫熒光技術(shù)鑒定帶有 dsred+ 線粒體的 ecs (mitored-ecs)。 然而，線粒體的轉(zhuǎn)移出人意料地短暫：它在聯(lián)合移植后立即開始，并在血管穩(wěn)定后停止。此外，選擇性阻斷納米管的形成會(huì)破壞線粒體的轉(zhuǎn)移并損害血管形成。這些發(fā)現(xiàn)表明，線粒體通過納米管（tnts）的瞬時(shí)轉(zhuǎn)移是 mscs 支持 ecs 移植物活力的方式。▐ 外源線粒體人工移植到 ecs 中是否可以增強(qiáng)其植入？ 由于當(dāng)前治療缺血的方法的局限性，作者想知道用線粒體人工啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞是否可以模擬聯(lián)合移植的效果。為此，作者將從基質(zhì)細(xì)胞中分離出來的線粒體與 ecs 一起孵育，這樣線粒體就可以通過一種稱為內(nèi)吞作用的過程被吸收，實(shí)現(xiàn)線粒體的人工移植 (稱為 mitoat-ec) (圖 4a)。 圖 4. 外源線粒體移植促進(jìn) ecs 植入[3]。 (a) 線粒體分離和移植過程示意圖。(b) seahorse 分析顯示移植后 24 h mitoat-ecs的呼吸增強(qiáng)(n=6)。ocr: oxygen consumption rate,耗氧率; om, oligomycin，寡霉素; fccp，carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenyl hydrazone，羰基氰化物-對(duì)三氟甲氧基苯腙; r&a，rotenone andantimycin a，魚藤酮和抗霉素。(c) seahorse 分析產(chǎn)生 atp。(d) ecs 與 mitoat-ecs 的功能比較: h2o2 暴露后 atp 生成。(e) 小鼠移植 ecs 或 mitoat-ecs 結(jié)果圖示。這種人工線粒體移植復(fù)制了自然轉(zhuǎn)移過程，受體內(nèi)皮細(xì)胞的代謝活性增強(qiáng) (圖 4b-d)。在糖尿病裸鼠的缺血后肢模型中，mitoat-ec 的植入水平顯著提高，可有效改善血流并防止組織壞死 (圖2i-p)。線粒體移植對(duì) ecs 的增強(qiáng)功能可能并不直接依賴于線粒體的功能性。▐ 外源線粒體移植誘導(dǎo) mitoat-ec 細(xì)胞自噬 從基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移過來的線粒體不需要有增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞移植物的功能，因?yàn)檗D(zhuǎn)移過來的線粒體在一個(gè)叫做線粒體自噬的過程中迅速降解，而不是與現(xiàn)有的線粒體池融合。 作者在內(nèi)皮細(xì)胞的自噬體中觀察到人工移植的線粒體，但是當(dāng)他們通過沉默編碼 pink1 或 parkin 的基因表達(dá)來破壞線粒體自噬時(shí)，這阻止了線粒體被這些囊泡吞沒，即在受體內(nèi)皮細(xì)胞中沉默 parkin (由 prkn 編碼) 可以消除 mitoat-ec 中l(wèi)c3b+ 自噬體的形成 (圖 5a-b)。 圖 5. 外源線粒體移植誘導(dǎo) mitoat-ec 細(xì)胞自噬[3]。 (a) 免疫熒光顯示移植 24 h 后 mitoat-ec 中外源性 dsred+ 線粒體 (紅色 )與內(nèi)源性 parkin (alexa 647) 共定位 (白色箭頭)。(b) mitoat-ec 中 lc3b+ 自噬體的免疫熒光檢測(cè)。parkin 和 pink1 沉默 (shrna) 對(duì)供體 msc 線粒體 (mito) 或受體 ec 的影響，dapi 為細(xì)胞核。(c) 沉默 pink1 和 prkn 對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞共植內(nèi)皮細(xì)胞植入能力的影響: 第7天血管灌注移植物 (箭頭) 的觀察和 h&e 染色。(d) 圖中顯示 parkin (受體 ecs) 和 pink1(供體線粒體)在 mitoat-ecs 中自噬激活中的作用。 同時(shí)，當(dāng)使用 shprkn-ecs 或 shpink1-mscs 時(shí)，含有 ecs 和 mscs 的移植物在第 7 天的血管形成明顯減少 (圖 5c)。值得注意的是，線粒體自噬誘導(dǎo)受體內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生新的線粒體 (線粒體生物發(fā)生)，從而增強(qiáng)細(xì)胞功能并刺激血管形成。在機(jī)制上，這些結(jié)果證實(shí)了 pink1-parkin 途徑介導(dǎo)線粒體自噬，而線粒體自噬反過來調(diào)節(jié)線粒體移植后 mitoat-ec 所表現(xiàn)出的增強(qiáng)的植入能力 (圖 5d)。 這項(xiàng)研究揭示了細(xì)胞應(yīng)激條件下的線粒體轉(zhuǎn)移機(jī)制，體外人工線粒體移植可以有效提高 ecs 在缺血組織中的移植能力，從而形成新的血管，并且線粒體移植不依賴于其他細(xì)胞類型，大大降低了臨床轉(zhuǎn)化的難度，具有重要的研究意義。 [1] main en, et al. mitochondria as a therapeutic: a potential new frontier in driving the shift from tissue repair to regeneration. regen biomater. 2023 aug 12;10:rbad070.[2] evans cs. cells destroy donated mitochondria to build blood vessels. nature. 2024 may;629(8012):539-541. [3] lin rz, et al. mitochondrial transfer mediates endothelial cell engraftment through mitophagy. nature. 2024 may;629(8012):660-668. |
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