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長沙晨辰醫(yī)藥新蟲 (小有名氣)
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[交流]
改善GLP-1激動劑長效化的神器：脂肪酸側(cè)鏈修飾
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GLP-1長效制劑的長效化策略主要分3類： 1）通過改變第8位氨基酸，從而阻止DPP-IV的剪切； 2）通過引入脂肪酸鏈，使脂肪酸與白蛋白結(jié)合，從而減緩腎清除，或者通過GLP-1與白蛋白等大分子融合，或與PEG共價(jià)結(jié)合，從而減緩腎消除； 3）通過皮下緩釋來維持血藥濃度，如微球技術(shù)。 長鏈脂肪酸是GLP-1類似物修飾側(cè)鏈中最重要的部分，長鏈脂肪酸長度（C原子個(gè)數(shù)）可顯著影響化合物的活性、半衰期以及生物利用度等藥效藥代數(shù)據(jù)。目前已上市或在研GLP-1類似物的脂肪酸側(cè)鏈中，大多為含C14~C20的長鏈脂肪酸。例如國內(nèi)爭相研發(fā)的單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)GLP-1類似物合成中使用的脂肪酸鏈分別為十八烷二酸單叔丁酯和二十烷二酸單叔丁酯。 |
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