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長(zhǎng)沙晨辰醫(yī)藥新蟲 (小有名氣)
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用于GLP-1激動(dòng)劑合成的重要中間體：AEEA-AEEA
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用于glp-1激動(dòng)劑合成的重要中間體：aeea-aeea 隨著司美格魯肽在減肥領(lǐng)域的爆火，多種glp-1r激動(dòng)劑相繼開發(fā)出來(lái)，眾多國(guó)內(nèi)藥企也紛紛加入glp-1r激動(dòng)劑的研發(fā)和生產(chǎn)中。其研發(fā)的最大挑戰(zhàn)來(lái)自于過(guò)短的半衰期。人體分泌的glp-1半衰期僅為1~2min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4（dpp-4）快速降解而失去促胰島素分泌的活性。因此，不斷更新長(zhǎng)效機(jī)制(注射、口服）以提升半衰期，成為glp-1r激動(dòng)劑研發(fā)亟待攻克的技術(shù)難點(diǎn)及推動(dòng)產(chǎn)品更新迭代的內(nèi)在動(dòng)力。 glp-1長(zhǎng)效制劑的長(zhǎng)效化策略主要分3類： 1）通過(guò)改變第8位氨基酸，從而阻止dpp-iv的剪切； 2）通過(guò)引入脂肪酸鏈，使脂肪酸與白蛋白結(jié)合，從而減緩腎清除，或者通過(guò)glp-1與白蛋白等大分子融合，或與peg共價(jià)結(jié)合，從而減緩腎消除； 3）通過(guò)皮下緩釋來(lái)維持血藥濃度，如微球技術(shù)。 通過(guò)分析已上市g(shù)lp-1r激動(dòng)劑類藥物，通常在氨基酸上引入脂肪酸鏈時(shí)會(huì)用到peg類鏈接臂，如h-aeea、aeea-aeea、aeea-aeea-aeea。其中，瑞他魯肽使用h-aeea作為接頭；司美格魯肽和替爾泊肽使用aeea-aeea作為接頭；其他研發(fā)階段的仿制藥可能會(huì)使用aeea-aeea-aeea作為改構(gòu)的接頭。 aeea-aeea不僅是semaglutide的重要中間體，用于合成semaglutide、tirzepatide等多肽藥物的脂肪酸側(cè)鏈；還可作為一種用于抗體偶聯(lián)藥物(adc)合成的不可切割adc linker[1]；也是一種基于烷基鏈的protac連接劑，可用于protac的合成[2]。 【參考文獻(xiàn)】 [1] beck a, et al. strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. nat rev drug discov. 2017;16(5):315-337. [2] nalawansha da, et al. protacs: an emerging therapeutic modality in precision medicine. cell chem biol. 2020;27(8):998-985. |
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