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科研實驗_研實新蟲 (小有名氣)
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國自然熱點 | 核糖體生成，下一個最有潛力股
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癌癥中核糖體生成相關(guān)的基因標志物和治療靶點 研究背景 核糖體生成是一個復雜的過程，包括rRNA轉(zhuǎn)錄、rRNA剪切、rRNA修飾、核糖體組裝和前核糖體的輸出，涉及三種RNA聚合酶、大約80種核糖體蛋白和大約200種非核糖體轉(zhuǎn)錄作用因子。核糖體生成在細胞核仁開始，在細胞質(zhì)中結(jié)束。核仁的大小和密度會根據(jù)蛋白質(zhì)合成的需求發(fā)生變化，而核仁纖維蛋白的表達和RNA聚合酶I的豐度通常用于反映核糖體生物合成的活性。 在癌細胞中，參與核糖體生成的基因經(jīng)常會發(fā)生突變，增加的癌變風險。越來越多的證據(jù)表明，過度活躍的核糖體生成推動了腫瘤細胞生長和增殖，成為癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的核心因素。目前在核糖體生成相關(guān)基因中，只有XPO1和MTOR已被批準作為多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌的藥物靶點。因此，了解這些改變對病理機制的貢獻，將有助于尋找新的抗癌靶點。 一些化療藥物或靶向藥物，如5-氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑、放線菌素D和PARP抑制劑，已被證實通過干擾核糖體生成來發(fā)揮作用。此外，一些通過誘導DNA損傷殺死癌細胞的療法實際上也通過多種機制損害了核糖體生成。盡管少數(shù)抗腫瘤藥物可以抑制核糖體生物合成，但這些藥物主要針對核糖體生物合成的早期階段，如rRNA轉(zhuǎn)錄和前rRNA加工。因此，在開發(fā)針對核糖體生成基因的抗腫瘤藥物方面仍有很大的發(fā)展空間。 目前有許多癌癥基因的相關(guān)研究，而且已經(jīng)開發(fā)了不少基于基因集或特征評分進行腫瘤相關(guān)分析的算法。但是，針對人類癌癥中參與核糖體生物合成的基因進行的系統(tǒng)分析仍然缺少，在癌癥中有效、具體地量化核糖體生物合成活性的算法仍然缺乏。 數(shù)據(jù)方法 數(shù)據(jù)：來自TCGA/GTEx數(shù)據(jù)集的14,645個樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù) 13種癌癥類型包括917,294個細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù) 方法：GO富集分析，ssGSEA，DESeq2， cnv分析，相關(guān)性分析 研究思路 核糖體生成評分算法的開發(fā) 找到核糖體相關(guān)的GO通路和其中富集的331個基因，根據(jù)DepMap上的RNAi/CRISPR screening 數(shù)據(jù)選出了251個核糖體相關(guān)的基因（圖1B）。接下來，作者根據(jù)ssGSEA開發(fā)了新算法（圖1C）。上述251個基因為關(guān)鍵基因，非核糖體相關(guān)的基因為背景基因。將關(guān)鍵基因按表達量排序，然后進行富集打分。為了檢驗這個打分方法，作者將TCGA-BRCA和CPTAC中的150個樣本用這個方法進行打分，然后用得到的評分與RRP1，F(xiàn)BL，NOP56，USP36等可以用于評價核糖體合成活性的基因的表達量做相關(guān)性分析。 通過圖1D可以看出，RRP1的表達量與評分呈正相關(guān)。通過圖1E可以看出，核糖體生成評分高的樣本FBL表達量也更高。癌癥治療藥物5-氟尿嘧啶是一種核糖體合成抑制劑，作者使用接受5-氟尿嘧啶治療的患者樣本的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對細胞進行核糖體生成評分，發(fā)現(xiàn)治療劑量越高，評分越低（圖1F）。 癌癥惡性細胞中核糖體生成活動異常增強 作者對TCGA/GTEx中的33種不同癌癥類型的樣本進行評分，發(fā)現(xiàn)不同組織的核糖體生成活躍程度也是不同的（圖2A）。DLDC核糖體生成活躍程度最高，而KIRC最低。在大多數(shù)癌癥類型中，腫瘤組織的評分高于正常組織（圖2B）。對單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的評分也證明了這一點（圖2C-E）。 接下來，作者探究了核糖體生成異�；钴S與腫瘤診斷與預后的關(guān)系。通過AUC曲線可言看出，核糖體生成的活躍程度可以明顯區(qū)分腫瘤組織和非腫瘤組織（圖3A）。通過預后分析發(fā)現(xiàn)，在所有癌癥中，核糖體生成評分高的病人生存率都低于評分低的病人（圖3B）。其中，LUSC，PRAD，HNSC，LUAD這幾種癌癥表現(xiàn)最明顯（圖3C）。腫瘤樣本中核糖體生成相關(guān)的基因明顯上調(diào)（圖3D）。不同類型的癌癥表現(xiàn)出癌種特異性的核糖體生成相關(guān)基因失調(diào)模式。其中，229個核糖體生成相關(guān)基因（69%）在所有類型的持續(xù)上調(diào)，而只有15個核糖體生成相關(guān)基因（5%）持續(xù)下調(diào)（圖3E）。 核糖體生成相關(guān)的基因具有高拷貝數(shù)擴增 為了探索核糖體生成相關(guān)的DNA水平的改變，作者進行了CNV分析�？傮w而言，在人類癌癥中觀察到核糖體生成相關(guān)基因的CNV比例高于SNV，尤其是在PCPG、TGCT和（UVM）中（圖4A，B）。 作者使用GISTIC2鑒定的全癌癥水平上顯著改變的峰值來評核糖體生成相關(guān)基因的CNV（q < 0.25；圖4C），發(fā)現(xiàn)糖體生成相關(guān)的基因中經(jīng)常出現(xiàn)高水平的CNV（圖4D），并且CHOL、KIRC、ACC和PRAD顯示出顯著的CNV峰值（圖4F）。作者找到了40個在不同癌癥中反復擴增的RiboSis基因（G-score>0.5；圖4E），其中包括XPO1。綜合這些結(jié)果表明，反復擴增的RiboSis基因在人類癌癥中起著重要作用。 對核糖體生成相關(guān)基因作為藥物靶點潛力的評估 目前只有兩個核糖體生成相關(guān)基因（XPO1和mTOR）作為治療靶點，大量對于癌癥生長至關(guān)重要的核糖體生成相關(guān)基因缺乏充分研究，沒有被開發(fā)為藥物靶點，但具有很大的潛力（圖5A）。在惡性腫瘤中，基因頻繁發(fā)生的改變構(gòu)成了癌癥治療的脆弱性，而反復發(fā)生的改變基因更有可能成為潛在的治療靶點。 根據(jù)CNV和SNV分析，共有128個核糖體生成相關(guān)基因被確定為潛在的治療靶點（圖5B）。其中一些基因，如DCAF13、EXOSC4和UTP23，擴增頻率都比XPO1更高（圖4E）。TP53是全癌癥水平上最常見的SNV（圖5B）。在TP53突變的病人中，核糖體生成通路的活性顯著增加（圖5C），并且核糖體生成活躍度高與非TP53突變的LUSC患者預后不良相關(guān)（圖5D）。將這些核糖體生成相關(guān)基因的基因組測序數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)疊加，然后按照表達量和CNV對這些基因進行排序，選出每種癌癥中排名前10的基因（包括BMS1和XRCC5）與各種類型的癌癥做網(wǎng)絡圖，可以看出這些基因與很多癌癥有很大關(guān)聯(lián)，是具有潛力的靶點（圖5E）。 預測的抑制核糖體生成的抗癌藥物 作者從已知的抗癌藥物中篩選可能通過抑制核糖體生成來治療癌癥的藥物。首先，作者根據(jù)來自TCGA的 9173名患者的信息和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，利用機器學習預測了這些患者對367種化合物的藥物反應（圖6A），找出與核糖體生成基因表達量高度相關(guān)（|r| > 0.8，P < 0.05）的藥物。核糖體生成基因表達大多與患者的藥物反應呈負相關(guān)，即核糖體生成基因高表達與患者藥物敏感性增加相關(guān)，特別是在DLBC和THYM中（圖6B）。將與藥物反應呈負關(guān)聯(lián)的核糖體生成基因進行功能富集分析，并觀察到核糖體合成的每個步驟與不同癌癥類型中藥物的靶標通路有廣泛相關(guān)（圖6C）。 作者利用CCLE的表達數(shù)據(jù)和GDSC的藥物敏感性數(shù)據(jù)對核糖體生成活性和每種藥物的IC50進行了關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)核糖體生成活性評分更高的癌細胞對其中65種藥物更敏感（圖6D）。作者對核糖體生成的五個階段的藥物反應差異進行分析，對不同階段的敏感藥物取交集，發(fā)現(xiàn)有23種藥物在所有階段中出現(xiàn)（圖6E）。這些藥物包括甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和CX-5461等已知具有抑制核糖體生成作用的化合物。因此，這些數(shù)據(jù)為重新利用臨床批準化合物通過抑制核糖體生成來殺死惡性細胞提供了寶貴的資源。 |
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