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科研戰(zhàn)神·王鐵蟲(chóng) (小有名氣)
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Science丨IL-10通過(guò)巨噬細(xì)胞代謝重編程介導(dǎo)的抗炎作用
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摘要 nterleukin 10 (IL-10) is an anti-inflammatory cytokine that plays a critical role in the control of immune responses. However, its mechanisms of action remain poorly understood. Here, we show that IL-10 opposes the switch to the metabolic program induced by inflammatory stimuli in macrophages. Specifically, we show that IL-10 inhibits lipopolysaccharide-induced glucose uptake and glycolysis and promotes oxidative phosphorylation. Furthermore, IL-10 suppresses mammalian target of rapamycin (mTOR) activity through the induction of an mTOR inhibitor, DDIT4. Consequently, IL-10 promotes mitophagy that eliminates dysfunctional mitochondria characterized by low membrane potential and a high level of reactive oxygen species. In the absence of IL-10 signaling, macrophages accumulate damaged mitochondria in a mouse model of colitis and inflammatory bowel disease patients, and this results in dysregulated activation of the NLRP3 inflammasome and production of IL-1β. 白細(xì)胞介素10 (IL-10) 是一種抗炎細(xì)胞因子，在控制免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，其作用機(jī)制仍知之甚少。在這里，我們發(fā)現(xiàn) IL-10會(huì)阻止巨噬細(xì)胞中炎癥刺激誘導(dǎo)的代謝程序的轉(zhuǎn)變。具體來(lái)說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn) IL-10抑制脂多糖誘導(dǎo)的葡萄糖攝取和糖酵解，并促進(jìn)氧化磷酸化。此外，IL-10通過(guò)誘導(dǎo) mTOR抑制劑DDIT4 來(lái)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn) (mTOR) 活性。因此，IL-10促進(jìn)線粒體自噬，從而消除以低膜電位和高水平活性氧為特征的功能失調(diào)的線粒體。在缺乏IL-10信號(hào)傳導(dǎo)的情況下，結(jié)腸炎和炎癥性腸病患者的小鼠模型中，巨噬細(xì)胞會(huì)積累受損的線粒體，這會(huì)導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的激活失調(diào)和IL-1β的產(chǎn)生。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果1 IL-10 缺陷型巨噬細(xì)胞在 LPS 刺激后表現(xiàn)出代謝特征改變 作者分析了 Il10–/– 骨髓源性巨噬細(xì)胞 (BMDM)，了解 LPS 刺激后細(xì)胞外酸化率 (ECAR) 和線粒體耗氧率 (OCR) 的變化，分別作為糖酵解和 OXPHOS 的指標(biāo)。與野生型 (WT) BMDM 相比，Il10–/– BMDM 變得更加糖酵解（即，具有更高的基礎(chǔ) ECAR），但“氧化”程度更低（即，具有更低的基礎(chǔ) OCR）（圖 1、A 和 B）。Il10–/– 細(xì)胞中 OXPHOS 的減少并不是由于一氧化氮 (NO) 的產(chǎn)生，因?yàn)橛谜T導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑治療未能挽救該表型。然而，添加外源性 IL-10 可恢復(fù) Il10–/– 細(xì)胞中的 WT 表型（圖 1，A 和 B），而用針對(duì) IL-10R α 亞基 (IL-10Rα) 的封閉抗體處理 WT BMDM 導(dǎo)致 ECAR 和 OCR 的變化與 Il10–/– 細(xì)胞相似，表明 IL-10 在巨噬細(xì)胞中具有自分泌作用。腹腔注射 LPS 的 Il10-/- 小鼠的脾巨噬細(xì)胞中也觀察到過(guò)度的糖酵解。接下來(lái)，作者通過(guò)測(cè)定用寡霉素[三磷酸腺苷 (ATP) 合酶抑制劑]、氰化物對(duì)三氟甲氧基苯腙 (FCCP)（H+ 離子載體）和魚(yú)藤酮連續(xù)處理細(xì)胞期間 OCR 的實(shí)時(shí)變化來(lái)評(píng)估線粒體的功能概況 （電子傳遞鏈的抑制劑）（圖1C）。與 WT BMDM 相比，LPS 刺激后 Il10–/– BMDM 中缺乏外源性 IL-10，導(dǎo)致最大呼吸能力 (MRC) 較低（圖 1、C 和 D）。這些結(jié)果表明，LPS 刺激后在 Il10–/– BMDM 中觀察到的基礎(chǔ) OCR 降低可能是由于線粒體適應(yīng)性的喪失，如 MRC 降低所表明的。與這一想法一致，LPS 刺激后 Il10–/– BMDM 中的基礎(chǔ)細(xì)胞 ATP 水平也降低了。 圖片 圖1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果2 IL-10 抑制糖酵解通量 接下來(lái)作者思考 IL-10 對(duì)糖酵解的抑制是否是由于糖酵解通量的抑制。與之前的研究一致，在 WT BMDM 中，葡萄糖攝取量在 LPS 刺激后 2 小時(shí)內(nèi)增加并達(dá)到最大值，并在 12 小時(shí)后下降。4 小時(shí)時(shí)，在 LPS 刺激的 Il10–/– BMDM 中也觀察到了葡萄糖攝�。▓D 1E）。然而，在沒(méi)有外源IL-10的情況下，LPS刺激12小時(shí)后，Il10–/–細(xì)胞的葡萄糖攝取維持在較高水平（圖1E），這表明IL-10對(duì)葡萄糖攝取具有抑制作用。 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 在 LPS 刺激期間巨噬細(xì)胞的葡萄糖攝取中發(fā)揮著重要作用。事實(shí)上，作者的 RNA 測(cè)序 (RNA-seq) 數(shù)據(jù)顯示 BMDM 在穩(wěn)定狀態(tài)下主要表達(dá) Glut1。然而，Glut1 的表達(dá)不受 IL-10 的影響。因此，作者思考 IL-10 是否抑制 GLUT1 從細(xì)胞內(nèi)囊泡到細(xì)胞表面的易位，這是促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的關(guān)鍵步驟。為了測(cè)試這一點(diǎn)，作者用抗體追蹤了 GLUT1 的細(xì)胞定位，并通過(guò)免疫熒光和 ImageStream 分析將其可視化。兩項(xiàng)分析均表明，GLUT1 在穩(wěn)態(tài)時(shí)主要定位于細(xì)胞內(nèi)囊泡，但在 LPS 刺激后易位至質(zhì)膜（圖 1F）。請(qǐng)注意，外源性 IL-10 抑制了 Il10–/– BMDM 中的 GLUT1 易位（圖 1F）。此外，Il10–/– BMDMs 中的 RNA-seq 分析還表明，IL-10 抑制糖酵解途徑中編碼酶的基因表達(dá)，包括 Hk1、Hk3、Pfkp 和 Eno2�？傊�，這些數(shù)據(jù)表明 IL-10 通過(guò)調(diào)節(jié) GLUT1 易位和糖酵解酶的基因表達(dá)來(lái)抑制糖酵解通量。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果3 IL-10 可防止功能失調(diào)的線粒體積聚 為了研究 Il10–/– BMDM 中上述線粒體代謝譜的改變是否是由線粒體功能異常引起的，作者首先用 MitoTracker Green 對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色，以檢測(cè)總線粒體含量，而不考慮線粒體膜電位 (Δψm)，并發(fā)現(xiàn) Il10–/ – 與 WT 巨噬細(xì)胞相比，LPS 刺激后 BMDM 線粒體質(zhì)量增加（圖 2A）。這并不是由于細(xì)胞大小增加，因?yàn)?Il10–/– 細(xì)胞的大小與 WT 細(xì)胞相似，而是與流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量的側(cè)向散射 (SSC) 信號(hào)反映的更大的細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜性相關(guān)。然后作者假設(shè) Il10–/– 細(xì)胞中線粒體質(zhì)量的增加可能是由于功能障礙線粒體的積累和 Δψm 的損失所致。為了測(cè)試這一點(diǎn)，作者結(jié)合使用 MitoTracker Green（Δψm 獨(dú)立的線粒體染色劑）和 MitoTracker Red（Δψm 依賴(lài)的線粒體染色劑）來(lái)區(qū)分呼吸線粒體和功能障礙線粒體，并且作者觀察到功能障礙線粒體的增加 (MitoTracker) LPS 刺激的 Il10–/– BMDM 中（綠色+高，MitoTracker 紅色+低）（圖 2B）。這與使用四甲基羅丹明甲酯染色觀察到的 Δψm 損失一致。這些數(shù)據(jù)表明，在沒(méi)有 IL-10 的情況下，LPS 刺激期間會(huì)發(fā)生功能障礙線粒體的積累。 已知 Δψm 的損失與線粒體 ROS 的積累有關(guān) 。因此，作者檢查了 Il10–/– BMDM 中 Δψmlow 線粒體的積累是否與線粒體 ROS 的產(chǎn)生相關(guān)。為了評(píng)估線粒體中的 ROS 水平，作者使用線粒體特異性 ROS 指示劑 MitoSOX 來(lái)選擇性檢測(cè)活細(xì)胞線粒體中的超氧化物。作者發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有外源性 IL-10 的情況下，LPS 刺激的 Il10–/– 巨噬細(xì)胞中 MitoSOX 熒光增強(qiáng)（圖 2C），并且與 MitoTracker Green 染色所示的線粒體總質(zhì)量相關(guān)（圖 2D），這些發(fā)現(xiàn)表明 IL-10 的缺失會(huì)導(dǎo)致積累的線粒體產(chǎn)生 ROS。Il10–/– 細(xì)胞中產(chǎn)生 ROS 的線粒體的積累也通過(guò)使用兩種熒光染料的活細(xì)胞成像進(jìn)行可視化（圖 2E）。此外，Il10-/-巨噬細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生是線粒體起源的，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)線粒體復(fù)合物II抑制劑的處理來(lái)阻斷。 圖片 圖2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果4 IL-10促進(jìn)自噬的誘導(dǎo) 作者假設(shè)功能失調(diào)和產(chǎn)生 ROS 的線粒體的積累可能是 LPS 刺激后 Il10–/– 細(xì)胞線粒體自噬受損的結(jié)果。為了檢測(cè)線粒體自噬，作者在 LC3-GFP 轉(zhuǎn)基因 (tg) 小鼠產(chǎn)生的 BMDM 中過(guò)表達(dá)線粒體靶向融合蛋白 (Mito-DsRed)，這些小鼠表達(dá)綠色熒光蛋白 (GFP) 標(biāo)記的 LC3，并觀察到 LC3-GFP 的募集增加 LPS 刺激的細(xì)胞中的 Mito-DsRed+ 線粒體表明在 LPS 刺激期間誘導(dǎo)了線粒體自噬。為了更準(zhǔn)確地確定 IL-10 在線粒體自噬中的作用，作者將 LC3-GFP 轉(zhuǎn)基因小鼠與 Il10–/– 小鼠雜交，產(chǎn)生了 Il10–/– LC3-GFP BMDM。通過(guò)測(cè)量 LPS 刺激后 LC3-GFP 斑點(diǎn)的形成來(lái)評(píng)估自噬，如圖 2F 所示。正如預(yù)期的那樣，無(wú)論 IL-10 是否缺乏，帶有 LC3-GFP 的 Il10+/– 和 Il10–/– BMDM 在用 mTOR 抑制劑雷帕霉素處理后，LC3 斑點(diǎn)的形成增加，已知雷帕霉素會(huì)誘導(dǎo)自噬（圖 2G）。然而，在沒(méi)有外源性IL-10的情況下，與對(duì)照細(xì)胞（即Il10+/–）相比，LPS刺激后Il10–/– LC3-GFP細(xì)胞的LC3斑點(diǎn)形成顯著降低（圖2G），這表明誘導(dǎo) LPS刺激后巨噬細(xì)胞中IL-10的線粒體自噬。與這一想法一致，缺乏 Atg5 的 BMDM 在 OCR 中也表現(xiàn)出顯著改變的代謝特征（圖 2H）。然而，與 Il10–/– BMDM 不同，添加外源 IL-10 未能恢復(fù) Atg5 缺陷細(xì)胞中的 WT 表型（圖 2H），這表明 IL-10 對(duì)線粒體功能的影響在很大程度上（但可能不完全） 是自噬依賴(lài)性的。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果5 IL-10 通過(guò)抑制 mTOR 維持線粒體完整性和功能 mTOR 是關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)因子，mTORC1 的激活可控制葡萄糖和脂質(zhì)代謝并抑制自噬。鑒于觀察到 IL-10 對(duì)線粒體自噬的影響，作者檢查了 IL-10 是否調(diào)節(jié) mTORC1 通路的活性。為了支持 mTORC1 可能協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞激活過(guò)程中代謝變化的觀點(diǎn)，用 LPS 刺激 WT BMDM 導(dǎo)致 mTORC1 激活高于基礎(chǔ)水平，如 S6K、S6 和 4E-BP1 等下游靶點(diǎn)磷酸化增加所表明的那樣， 2小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高水平，6小時(shí)后被強(qiáng)烈抑制（圖3A）。這種嚴(yán)格調(diào)節(jié)的 mTORC1 激活在 Il10–/– BMDM 中受到損害，在 LPS 刺激期間觀察到更高且更長(zhǎng)的激活（圖 3A）。向這些細(xì)胞中添加外源IL-10再次能夠恢復(fù)在WT細(xì)胞中觀察到的調(diào)節(jié)（圖3A）。此外，在缺乏 STAT3（IL-10R 信號(hào)下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的 BMDM 中也觀察到 mTORC1 激活時(shí)間延長(zhǎng)，并且通過(guò)添加外源性 IL-10 無(wú)法挽救這種情況（圖 3B）。這些數(shù)據(jù)表明 IL-10 通過(guò) STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)抑制 mTORC1 激活。此外，IL-10 抑制 Akt 靶點(diǎn)富含脯氨酸的 Akt 底物 40 kDa (PRAS40) 和 mTOR 的磷酸化，并且與之前的報(bào)告一致，IL-10 增加腺苷 5'-單磷酸激活激酶的磷酸化 （AMPK）。 接下來(lái)，作者測(cè)試了 IL-10 對(duì) mTOR 的抑制是否負(fù)責(zé)在 LPS 刺激期間維持線粒體完整性和功能，否則可能會(huì)導(dǎo)致功能障礙線粒體的積累，如 Il10–/– BMDM 中所見(jiàn)。作者用雷帕霉素處理 Il10–/– BMDM，以在 LPS 刺激期間直接抑制 mTOR，并評(píng)估其線粒體含量和耗氧量。雷帕霉素治療的效果與外源性 IL-10 相似，可抑制功能障礙線粒體的積累，導(dǎo)致 Δψm 損失（圖 3C），并增強(qiáng) Il10-/- 細(xì)胞中的基礎(chǔ)呼吸和 MRC（圖 3、D 和 E）。此外，雷帕霉素治療還降低了 LPS 刺激期間 Il10–/– 細(xì)胞中的 ECAR，這表明 IL-10 通過(guò)抑制 mTOR 抑制糖酵解，盡管 IL-10 也可能通過(guò)未知過(guò)程調(diào)節(jié) GLUT1 易位。 圖片 圖3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果6 接下來(lái)作者試圖確定 IL-10 如何抑制 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)。因?yàn)橐种剖?STAT3 依賴(lài)性的（圖 3B），所以該機(jī)制應(yīng)該需要轉(zhuǎn)錄。因此，作者進(jìn)行了RNA-seq分析，并檢查IL-10是否在轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)代謝途徑，從而導(dǎo)致mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的抑制。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn) IL-10 調(diào)節(jié)已知參與 mTORC1 上游信號(hào)傳導(dǎo)的基因子集。這些基因的調(diào)節(jié)可能對(duì)抑制 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生集體影響。然而，LPS 刺激前后 BMDM 中其基因產(chǎn)物的豐富且穩(wěn)定的蛋白質(zhì)水平使作者假設(shè) IL-10 對(duì) mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可能是通過(guò)負(fù)性抑制的主動(dòng)抑制來(lái)介導(dǎo)的。監(jiān)管機(jī)構(gòu)。因此，作者關(guān)注已知的 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)負(fù)調(diào)節(jié)因子并檢查它們的基因表達(dá)。在這些基因中，作者發(fā)現(xiàn) Ddit4 在 LPS 刺激期間被 IL-10 強(qiáng)烈誘導(dǎo)（圖 3，F(xiàn) 和 G）。這種上調(diào)也在蛋白質(zhì)水平上得到證實(shí)（圖3H），它需要轉(zhuǎn)錄因子STAT3（圖3G），但不需要缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α（數(shù)據(jù)未顯示），這是Ddit4的已知應(yīng)對(duì)缺氧調(diào)節(jié)因子。 為了評(píng)估 DDIT4 在巨噬細(xì)胞中的作用，作者從 Ddit4–/– 小鼠中產(chǎn)生 BMDM，并用 LPS 刺激它們。缺乏 DDIT4 的細(xì)胞在 LPS 刺激過(guò)程中 mTORC1 激活時(shí)間延長(zhǎng)，這種表型與作者在 Il10–/– BMDM 中觀察到的表型類(lèi)似。然而，與WT細(xì)胞不同，外源IL-10處理未能抑制Ddit4–/–細(xì)胞中mTORC1的激活（圖3I），這表明IL-10對(duì)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的抑制是DDIT4依賴(lài)性的。此外，與缺乏 IL-10 信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞（即用 IL-10Rα 阻斷抗體處理）類(lèi)似，Ddit4–/– BMDM 在 ECAR 和 OCR 方面表現(xiàn)出顯著改變（圖 3J），并積累了功能失調(diào)的線粒體，導(dǎo)致線粒體功能喪失。Δψm 以及 LPS 刺激后 ROS 產(chǎn)生增強(qiáng)（圖 3，K 和 L）。外源性 IL-10 治療對(duì)逆轉(zhuǎn)表型的影響很小，這表明 DDIT4 是 IL-10 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵靶標(biāo)。總之，這些觀察結(jié)果表明，IL-10 通過(guò) DDIT4 對(duì) mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制在 LPS 刺激后巨噬細(xì)胞的線粒體清除中起著重要作用。與這個(gè)想法一致，在 Il10–/– BMDM 中過(guò)度表達(dá) DDIT4 能夠恢復(fù) mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制和受損線粒體的積累。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果7 IL-10 通過(guò)抑制 mTOR 負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥小體激活 接下來(lái)作者評(píng)估了 IL-10 在炎癥反應(yīng)中代謝控制的作用。線粒體已成為信號(hào)細(xì)胞器，有助于某些先天免疫途徑，包括炎性體激活和 RIG-I 樣受體 (RLR) 信號(hào)傳導(dǎo)。作者利用雙信號(hào)模型進(jìn)行 NLRP3 炎癥小體激活，其中 BMDM 用 LPS 引發(fā)（信號(hào) 1），然后用 ATP 刺激（信號(hào) 2）。作者發(fā)現(xiàn) Il10–/– 和 Ddit4–/– BMDM 均表現(xiàn)出增強(qiáng)的 caspase-1 裂解，并且用 IL-10 處理 Il10–/– 細(xì)胞（而非 Ddit4–/– 細(xì)胞）導(dǎo)致 caspase-1 裂解最小化（ 圖 4A)，表明 IL-10 通過(guò)誘導(dǎo) DDIT4 抑制 caspase-1 依賴(lài)性炎癥小體激活。即使在沒(méi)有信號(hào) 2（即 ATP）的情況下，在缺乏 IL-10 或 STAT3 的細(xì)胞中用 LPS 刺激也足以觸發(fā) IL-1β 分泌，否則在 WT 細(xì)胞中分泌量極�。▓D 4，B 和 D）。IL-1β的分泌是caspase-1依賴(lài)性的（圖4B），表明Il10–/– BMDMs中IL-1β的分泌是由于炎癥小體的激活。此外，IL-10 抑制炎癥小體激活，與 Nlrp3 轉(zhuǎn)錄的任何影響無(wú)關(guān)，因?yàn)?NLRP3 的過(guò)表達(dá)并不能克服抑制作用。然后作者假設(shè) Il10–/– 細(xì)胞中線粒體 ROS 產(chǎn)生的增強(qiáng)可能作為炎癥小體激活的內(nèi)源信號(hào)。為了支持這一點(diǎn)，用抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 或線粒體 ROS 抑制劑 Mito-TEMPO 處理 Il10–/– 細(xì)胞能夠抑制 IL-1β 分泌（圖 4C）。在過(guò)度表達(dá) pro-IL-1β 的 Il10–/– 細(xì)胞中，也證實(shí)了 ROS 抑制劑對(duì)炎癥小體激活的影響，而不是對(duì) pro–IL-1β 表達(dá)的影響，其中 IL-1β 分泌受到抗氧化劑的抑制。與此一致的是，Mito-TEMPO 在 LPS 刺激期間對(duì) Il10-/- 細(xì)胞中 pro-IL-1β 的基因表達(dá)沒(méi)有影響。 接下來(lái)作者測(cè)試了雷帕霉素、自噬抑制劑 3-MA 或自噬激活劑 AICAR 或 DDIT4 過(guò)度表達(dá)的治療是否對(duì) Il10–/– 細(xì)胞中異常的 IL-1β 分泌有影響。在缺乏 IL-10 或 STAT3 的細(xì)胞（圖 4D）或過(guò)表達(dá) pro-IL-1β 的 Il10–/– 細(xì)胞（圖 4D）中，IL-1β 分泌被雷帕霉素和 AICAR 抑制，但被 3-MA 增強(qiáng)。已知自噬可抑制炎癥小體激活�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明 IL-10 通過(guò)抑制 mTOR 誘導(dǎo)線粒體自噬有助于抑制炎癥小體激活。與此一致的是，在 Atg5 缺陷的 BMDM 中，IL-10 抑制 IL-1β 分泌的作用顯著降低（圖 4E）。由于自噬缺陷可導(dǎo)致 ROS 依賴(lài)性 RLR 信號(hào)傳導(dǎo)放大，因此作者還測(cè)試了 IL-10 是否抑制 RLR 信號(hào)傳導(dǎo)。事實(shí)上，用與 lipofectamine 復(fù)合的聚 (I:C) 刺激的 Il10–/– BMDM 表現(xiàn)出增強(qiáng)的 I 型干擾素反應(yīng)，而用 NAC 或外源性 IL-10 治療可抑制增強(qiáng)的反應(yīng)。 圖片 圖4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果8 IL-10 缺陷小鼠和 IL-10R 缺陷 IBD 患者中巨噬細(xì)胞炎性體的異常激活 作者之前已經(jīng)表明，腸道細(xì)菌通過(guò)腸道巨噬細(xì)胞中的 MyD88 進(jìn)行感知，會(huì)導(dǎo)致 IL-10 缺陷小鼠患結(jié)腸炎。為了在體內(nèi)測(cè)試我們當(dāng)前的模型，作者從患有嚴(yán)重結(jié)腸炎的 Il10–/– 小鼠中分離了結(jié)腸固有層細(xì)胞，并評(píng)估了固有層巨噬細(xì)胞 (LPM) 中的線粒體含量和 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)。與 LPS 刺激的 Il10–/– BMDM 類(lèi)似，來(lái)自 Il10–/– 小鼠的 LPM 具有更高的線粒體 ROS，積累線粒體并損失 Δψm（圖 4F），并且 mTORC1 的激活增加（圖 4G）；這些發(fā)現(xiàn)表明，在缺乏 IL-10 的情況下，LPM 中 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)增加導(dǎo)致線粒體 ROS 產(chǎn)生，通過(guò)炎癥小體激活導(dǎo)致結(jié)腸炎的發(fā)生。與這一觀點(diǎn)一致，與僅缺乏 IL-10 的小鼠相比，同時(shí)缺乏 IL-10 和 caspase-1 的小鼠結(jié)腸炎的病理學(xué)顯著減輕（圖 4H）。最后，作者發(fā)現(xiàn)來(lái)自IL-10R基因無(wú)效突變的IBD患者的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)出IL-1β的異常分泌（圖4I）、DDIT4表達(dá)減少和mTORC1激活時(shí)間延長(zhǎng)（圖4J）。此外，抗氧化劑或雷帕霉素分別抑制ROS或mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，抑制這些細(xì)胞中IL-1β的分泌（圖4K）�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明 IL-10 至少部分通過(guò)消除功能失調(diào)的線粒體抑制巨噬細(xì)胞中的 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥小體激活來(lái)預(yù)防結(jié)腸炎的發(fā)生。 |
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太陽(yáng)能量場(chǎng)共振模型：一種整合物理觀測(cè)與能量流動(dòng)的新假說(shuō)
已經(jīng)有0人回復(fù)
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中藥經(jīng)絡(luò)信息-能量雙通道作用機(jī)制假說(shuō)：基于生物電化學(xué)與經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)整合視角
已經(jīng)有0人回復(fù)
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經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)作為中藥適應(yīng)原樣、雙向調(diào)節(jié)作用的獨(dú)特機(jī)制：一種新的中藥代謝途徑假說(shuō)
已經(jīng)有0人回復(fù)
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聲波治療腫瘤的創(chuàng)新理論與實(shí)踐：基于復(fù)聲阻抗與中醫(yī)子午補(bǔ)瀉法的整合研究
已經(jīng)有0人回復(fù)
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[考研] A區(qū)一本交叉課題組，低分調(diào)劑，招收機(jī)械電子信息通信等交叉方向 +36 | lisimayy 2026-03-04 | 49/2450 |
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[考研] 304求調(diào)劑 +4 | 52hz~~ 2026-03-05 | 5/250 |
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[考研] 材料專(zhuān)碩323求調(diào)劑 +4 | 李白26 2026-03-07 | 4/200 |
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[考研] 求調(diào)劑 一志愿蘇州大學(xué)，0856化工323分 | 本科應(yīng)化 | 有專(zhuān)利/競(jìng)賽/科研助手經(jīng)歷 | +5 | 橙子cyx 2026-03-06 | 6/300 |
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[考研] 復(fù)試調(diào)劑 +5 | 呼呼？~+123456 2026-03-05 | 5/250 |
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[考研] 264求調(diào)劑 +8 | 26調(diào)劑 2026-03-03 | 8/400 |
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[考研] 材料化工調(diào)劑 +15 | 今夏不夏 2026-03-01 | 18/900 |
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[考博] 26申博 +5 | north， 2026-02-28 | 5/250 |
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[論文投稿]
EST拒稿重投
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15102603076 2026-03-02 | 3/150 |
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[考研] 0856材料工程，初試313調(diào)劑 +7 | 賣(mài)個(gè)關(guān)子吧 2026-03-03 | 7/350 |
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[考研] 284求調(diào)劑 +6 | 天下熯 2026-03-02 | 6/300 |
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[考研] 調(diào)劑 +5 | 13853210211 2026-03-02 | 7/350 |
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[考研] 307求調(diào)劑 +6 | wyyyqx 2026-03-01 | 6/300 |
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[考研] 化工335求調(diào)劑 +5 | 摸摸貓貓頭 2026-03-02 | 5/250 |
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[考研] 清華大學(xué) 材料與化工 353分求調(diào)劑 +5 | awaystay 2026-03-02 | 6/300 |
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[考研] 0856求調(diào)劑285 +11 | 呂仔龍 2026-02-28 | 11/550 |
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[考研] 0856化工專(zhuān)碩求調(diào)劑 +15 | 董boxing 2026-03-01 | 15/750 |
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[考研] 291 求調(diào)劑 +3 | 化工2026屆畢業(yè)?/a> 2026-03-02 | 3/150 |
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[考研] 275求調(diào)劑 +3 | L-xin? 2026-03-01 | 6/300 |
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[考研] 322求調(diào)劑 +3 | 熊境喆 2026-03-01 | 3/150 |
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