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動物造模 01: 常見肝臟疾病的造模方法 - MedChemExpress 已有1人參與
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“肝”不動了？肝臟疾病的發(fā)展竟然這么多學(xué)問？一文講清關(guān)于肝臟疾病的造模方法。 人類肝癌的發(fā)生通常繼發(fā)于慢性肝病 (chronic liver disease, cld)，如酒精性脂肪性肝病 (alcohol-related fatty liver disease, afld) 和非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，nafld)。afld 和 nafld 二者有相似的病理譜，慢性病理性損傷可導(dǎo)致過度纖維化、肝硬化并最終導(dǎo)致肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, hcc)[1]。 圖 1. 肝臟疾病的發(fā)展階段[1]。 ▐ 酒精性肝病模型 酒精對酒精性肝病 (ald) 的發(fā)生和進展的影響與飲酒的量和持續(xù)時間成正比[2]。研究慢性酒精濫用最常用的動物模型是 lieber-decarli 液體飲食模型、灌胃乙醇模型和飲用水酒精模型[2]。 lieber-decarli 液體飲食法是將酒精加入完全液體飲食中來喂養(yǎng)，研究者可以根據(jù)需求進行營養(yǎng)元素的調(diào)整。動物除了含有乙醇的液體飼料外沒有任何食物或飲料。這種造模方法會導(dǎo)致早期肝損傷，不會發(fā)展到 ald 的最嚴重階段。 灌胃乙醇輸注模型是將酒精直接注射到胃中。該模型可以維持高血液酒精濃度，并產(chǎn)生顯著的肝損傷。然而，這種造模方法較昂貴，對實驗操作人員的技能有嚴格要求。 圖 2. 長期植入胃導(dǎo)管的小鼠[3]。 飲用水中的酒精模型最接近地模擬了依賴酒精的人類飲酒模式，操作簡單，目前被廣泛應(yīng)用，并且可以與其他輔助因子 (如鐵、高脂飲食、維生素補充、lps 注射) 誘導(dǎo)其他進行性肝病[4]。 圖 2. 慢性酒精給藥誘導(dǎo) 12 月齡小鼠肝脂肪變性[2]。 酒精處理小鼠或?qū)φ招∈蟮母闻K，以及酒精處理小鼠或?qū)φ招∈蟮?he 染色和油紅 0 染色肝臟切片。 ▐ nafld 模型 nafld，非酒精性脂肪性肝病，是指沒有酒精濫用史的患者肝臟中脂肪堆積過多的一種疾病。nafld 分為單純性脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis，nash)。目前，基因模型、飲食模型、化學(xué)模型等已被廣泛用于 nafld 的臨床前研究中[5][6]。 圖 2. 臨床前研究的 nafld 模型[7]。 在 nash 中，不僅存在脂肪變性還存在小葉內(nèi)炎癥和肝細胞球囊化，常伴有進行性纖維化。長期存在的 nash 可能發(fā)展為肝硬化，肝細胞癌。飲食模型是 nash 研究中常用模型。c57bl/6 小鼠、wistar 大鼠和 sprague dawley 大鼠由于其固有的肥胖、dm2 和 nafld 傾向而作為 nafld/nash 造模的模式動物。發(fā)病時間以及伴隨代謝特征的程度取決于物種、品系、性別、腸道微生物群的組成以及所采用的飲食干預(yù)[5]。 表 1. 常用的飲食模型[5][8]。 ▐ 肝纖維化及晚期肝病模型 肝纖維化的主要原因包括酗酒、慢性肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝炎，可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌 (hcc)。利用化學(xué)手段進行肝纖維化及晚期肝病誘導(dǎo)是目前臨床前研究的常用模型�；瘜W(xué)藥物進入肝細胞產(chǎn)生毒性代謝物，引起肝持續(xù)損傷，誘導(dǎo)肝臟疾病的發(fā)生。乙醇、 (ccl4)、硫代乙酰胺 (taa)、 (dmn)、二乙基亞硝胺 (den) 等肝臟毒素是常用的化學(xué)誘導(dǎo)劑[8]。在大多數(shù)情況下，腹腔注射這些化學(xué)物質(zhì)會在相對短期內(nèi)引發(fā)肝纖維化；口服或者吸入會需要更長的發(fā)展周期。 ccl4 是嚙齒類動物肝纖維化和肝硬化研究中應(yīng)用最廣泛的肝毒素，其造成的損傷類似于人類肝纖維化的重要特性，包括炎癥、再生和纖維形成，常用于研究急性肝損傷、晚期肝纖維化及纖維化逆轉(zhuǎn)。ccl4 模型適用于大鼠和小鼠，但小鼠由于ccl4 代謝率更高成為造模的。小鼠對 ccl4 誘導(dǎo)的肝纖維化的易感性是菌株依賴性的，與 c57bl/6 和 dba/2 相比，balb/c 小鼠在 ccl4 給藥后表現(xiàn)出更多的肝纖維化病理特征[9]。ccl4 誘導(dǎo)的肝纖維化模型具有很高的可重復(fù)性，因此是藥物篩選的候選者。 表 2. 常見化學(xué)誘導(dǎo)肝臟疾病模型。 den 是一種基因毒性致癌物，被廣泛用于誘導(dǎo)嚙齒動物 hcc。單次 den 的 hcc 形成時間不僅與劑量有關(guān)，還與年齡、性別和遺傳背景等因素有關(guān)。研究表明，雌性小鼠對 den 驅(qū)動的肝癌發(fā)生具有很大的抵抗力[18]。當小鼠長期反復(fù)暴露于 den 時，100% 的雄性小鼠而只有 30% 的雌性小鼠發(fā)生肝臟腫瘤。與成年小鼠相比，幼齡小鼠的 hcc 誘導(dǎo)率更高。對于不能通過單一 den 誘導(dǎo) hcc 的成年小鼠，需要使用其他腫瘤促進劑，如 (ccl4)、和高脂肪飲食喂養(yǎng)[19]。此外，den 與 ccl4 聯(lián)合誘導(dǎo)可改善傳統(tǒng)化學(xué)誘導(dǎo)耗時較長的缺點，而且更好地模擬了人類肝癌的發(fā)展過程。 當然，除了以上不同發(fā)展階段肝臟疾病的常見造模方法，手術(shù)、轉(zhuǎn)基因、免疫、飲食與化學(xué)手段聯(lián)用等手段也可用于肝臟疾病造模[8][9]。例如，膽總管結(jié)扎術(shù) (bdl) 可引起膽汁淤積性損傷和門靜脈周圍膽道纖維化；ccl4 可以增強 hfd 對 nash 和纖維化的發(fā)展進程；4 ~ 6 月齡 mdr2 缺陷小鼠可發(fā)生 hcc。大家可以結(jié)合參考文獻，根據(jù)自己的實驗?zāi)康倪x擇合適的造模方法喔~ mce的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻： [1] carlessi r, et al. mouse models of hepatocellular carcinoma. in: tirnitz-parker jee, editor. hepatocellular carcinoma [internet]. brisbane (au): codon publications; 2019 oct 24. chapter 4. [2] tan p, et al. establishment of an alcoholic fatty liver disease model in mice. am j drug alcohol abuse. 2017 jan;43(1):61-68. [3] tsukamoto h, et al. insights into the pathogenesis of alcoholic liver necrosis and fibrosis: status report. hepatology. 1990 sep;12(3 pt 1):599-608. [4] brandon-warner e, et al. rodent models of alcoholic liver disease: of mice and men. alcohol. 2012;46(8):715-725. [5] van herck ma, et al. animal models of nonalcoholic fatty liver disease-a starter's guide. nutrients. 2017;9(10):1072. [6] takahashi y, et al. animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. world j gastroenterol. 2012;18(19):2300-2308. [7] oligschlaeger y, et al. nafld preclinical models: more than a handful, less of a concern? biomedicines. 2020 feb 8;8(2):28. [8] wu s,et al. an update on animal models of liver fibrosis. front med (lausanne). 2023 mar 23;10:1160053. 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