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Cell 首創(chuàng)新藥：HRX215 增強肝臟再生 | MedChemExpress
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你知道嗎？健康的肝臟具有幾乎無限的再生潛能！ 嚙齒類動物的經(jīng)典實驗表明，當肝臟的一部分被手術(shù)切除時，肝臟可以在幾天內(nèi)恢復(fù)到原來的大小…… 人體肝臟約占體重的 2%，研究發(fā)現(xiàn)成人的肝臟具有顯著的再生能力，健康情況下，肝臟處于有絲分裂靜止狀態(tài)，但在毒性損傷或切除后，肝臟細胞可以迅速進入細胞周期以恢復(fù)肝臟質(zhì)量和功能[1]。 肝臟再生是一個復(fù)雜的過程，涉及多種細胞類型的相互作用，包括肝細胞、肝星狀細胞、內(nèi)皮細胞和炎癥細胞。通常情況下，肝細胞和 becs 的增殖負責肝臟再生。盡管肝臟具有顯著的再生能力，但在急性損傷時，肝細胞和 becs 逐漸喪失再生能力，并在各種慢性肝病中發(fā)生凋亡或衰老 (圖 1)。 圖 1. 肝臟再生機制[1]。 (a) 在肝臟穩(wěn)態(tài)中，肝細胞和膽道上皮細胞 (becs) 自我更新，而肝星狀細胞 (hsc) 大部分處于靜止狀態(tài)。常駐巨噬細胞清除受損細胞和消耗的紅細胞，并控制病原體從母體進入。(b) 在急性細胞損傷期間，肝細胞和膽道細胞增殖增加以重建受損組織，巨噬細胞吞噬細胞碎片并切換到促修復(fù)表型。(c) 在慢性肝細胞損傷中，大量肝細胞衰老，剩余的非衰老肝細胞增殖不足以恢復(fù)受損組織。作為導(dǎo)管反應(yīng)的一部分，becs 擴張，可以檢測到膽道源性肝細胞。巨噬細胞被激活，但在這種情況下，與急性損傷相比，不同表型的巨噬細胞之間的比例發(fā)生了變化，因此更多的促炎巨噬細胞積聚，引發(fā)明顯的免疫反應(yīng)，激活hsc�；罨脑煅杉毎� (ahscs) 有助于細胞外基質(zhì) (ecm) 的沉積和肝纖維化的發(fā)展。因此，慢性損傷以肝細胞衰老、炎癥和纖維化為特征。mmp: 基質(zhì)金屬蛋白酶；timp：金屬蛋白酶組織抑制劑。 由于缺乏恢復(fù)肝細胞再生的療法，肝移植成為終末期肝病的唯一治療選擇。 3 月 14 日，stefan zwirner 團隊在 cell 發(fā)表突破性研究，其開發(fā)出首創(chuàng)的小分子 mkk4 抑制劑 --hrx215[2]。揭示了其具有突破腫瘤肝臟手術(shù)界限的潛力。 mkk4 是一種 map2 激酶，是應(yīng)激激活蛋白激酶 (sapk)/絲裂原激活蛋白激酶 (mapk) 信號網(wǎng)絡(luò)的一部分。當細胞暴露于不同的應(yīng)激刺激時，mkk4 會被激活。mkk4 的下游底物是 jnk 1、2 和 3，它們也被 mkk7 激活，而 p38 mapk 亞型則主要被 mkk3 和 mkk6 激活。 已有研究發(fā)現(xiàn)，短發(fā)夾 rna (shrna) mir 介導(dǎo)的 mkk4 沉默可通過破壞 sapk 信號傳導(dǎo) (主要通過 mkk7 和 jnk1 向 atf2 和 elk1 介導(dǎo)的下游促再生轉(zhuǎn)錄程序) 來釋放急性或慢性損傷肝臟中肝細胞的內(nèi)源再生能力[3]。 圖 2. 體內(nèi) rnai 篩選確定 mkk4 是肝臟再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[3]。 在此次研究中，科學(xué)家通過 mkk4 shrna 轉(zhuǎn)基因小鼠，證實了肝細胞中的 mkk4 基因抑制可增強肝再生，在經(jīng)過長達 12 個月的全身性 mkk4 抑制的安全性評估后，發(fā)現(xiàn)通過抑制 mkk4 促進肝臟再生且不增加肝臟腫瘤發(fā)生風險。 于是研究者進一步啟動了以 mkk4 為治療靶點的藥物發(fā)現(xiàn)過程，通過共結(jié)晶實驗成功分離出晶體，但由于檢測中的各種阻礙，無法建立可利用的 atp 結(jié)合袋模型，研究者將目光轉(zhuǎn)向了已報道的蛋白激酶抑制劑 vemurafenib，經(jīng)過進一步的先導(dǎo)化合物優(yōu)化產(chǎn)生了一系列 mkk4 抑制候選物。基于對 jnk1、braf 和 mkk7 的 >100 倍選擇性，hrx215 被選為臨床候選藥物。 圖 3. hrx215 發(fā)現(xiàn)及合成途徑[2]。 在藥物經(jīng)過了細胞膜通透性及藥代動力學(xué)特性分析后，開始了進一步的小鼠體內(nèi)藥理學(xué)分析，在 ccl4 誘導(dǎo)的肝損傷模型中，hrx215 增加部分肝切除后的肝細胞增殖并減弱細胞凋亡。同時，在酒精性脂肪性肝炎 (ash) 模型和慢性 ccl4 治療誘導(dǎo)的肝纖維化模型中測試 mkk4i 時觀察到抗脂肪變性和抗纖維化功效。 機制上，當給予 mkk4i 的小鼠接受部分肝切除術(shù)時，抑制 mkk4 后肝細胞中的促再生信號傳導(dǎo)依賴于增加的 mkk7 和 jnk1 信號傳導(dǎo)以及下游轉(zhuǎn)錄因子 atf2 和 elk1 的激活，先前的關(guān)鍵信號事件再次得到證實。 圖 4. mkk4 抑制劑 hrx215 可增強肝再生并預(yù)防肝衰竭[2]。 豬肝切除模型可以進行 80% 或 85% 肝切除，該模型忠實地反映了人類的肝臟再生，于是作者分別在 80% 和 85% 肝切除模型中研究 hrx215。在 80% 肝切除模型中，8 頭豬被隨機分配接受 hrx215 或?qū)φ罩委�。從手術(shù)前 24 小時開始，每 12 小時靜脈注射 hrx215 (5 mg/kg) 或?qū)φ蛰d體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hrx215 介導(dǎo)的 mkk4 抑制可增加豬肝切除模型中的肝細胞再生，并且，hrx215 介導(dǎo)的肝再生促進有效預(yù)防了豬 85% 肝切除術(shù)后的致命性 phlf (post-hepatectomy-liver-failure, 肝后切除術(shù))。 在安全性上，hrx215 對心血管、神經(jīng)或呼吸系統(tǒng)沒有任何影響，并且在嚙齒類動物和非嚙齒類動物中進行的 4 周毒性研究中 (大鼠為 300 mg/kg/天，狗為 250 mg/kg/天)，沒有藥物-觀察到相關(guān)毒性，未觀察到不良反應(yīng)水平。 此外，臨床候選 hrx215 進行了首次人體 i 期試驗 (歐盟藥物監(jiān)管機構(gòu)臨床試驗 [eudract] 2021-000193-28)，結(jié)果顯示其具有出色的安全性和藥代動力學(xué)。這使 hrx215 用于預(yù)防/治療廣泛腫瘤肝切除后或小移植物移植后肝衰竭成為可能。 本次研究中，作者開發(fā)出首創(chuàng)的小分子 mkk4 抑制劑 --hrx215。hrx215 的獨特之處在于其強大的促再生作用、潛在的作用機制以及即使在 hrx215 長期治療后也具有出色的安全性。這肝切除提供了新的可能，從而為更多結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者和原發(fā)性肝癌患者提供潛在的治療前景。 mce 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻： [1] campana l, et al. liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications. nat rev mol cell biol. 2021 sep;22(9):608-624. [2] zwirner et al., first-in-class mkk4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023 [3] wuestefeld t, et al. a direct in vivo rnai screen identifies mkk4 as a key regulator of liver regeneration. cell. 2013 apr 11;153(2):389-401. |
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