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十個具潛力的小分子介紹及應(yīng)用盤點 - MedChemExpress
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▐ 01: Irpagratinib ■ 原研公司：和譽生物醫(yī)藥 ■ 適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌（HCC） ■ 臨床階段：Ⅱ 期 Irpagratinib (ABSK011) 是一種新型、高選擇性的小分子 FGFR4 抑制劑。 在臨床前研究中，ABSK-011 的靶點蛋白 IC50<10 nM，相對于其他 FGFR 激酶具有至少 50 倍的選擇性�？诜� ABSK-011 強烈抑制皮下異種移植腫瘤的生長并誘導(dǎo) FGFR4 活性依賴的消退[1]。 圖 1. ABSK011 作用機制。 公開資料表明，ABSK-011 正在進(jìn)行一項臨床 Ⅱ 期研究，旨在評估其聯(lián)合 Atilizumab 在晚期或不可切除 HCC 患者中的安全性和耐受性[2]。 此外，一項 ABSK-011 作為單藥治療用于晚期 HCC 患者的臨床 Ⅰ 期試驗同時進(jìn)行，主要評估口服 ABSK-011 的推薦擴展劑量和安全性[2]。 ▐ 02: Vorbipiprant ■ 原研公司：Rottapharm ■ 適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌 ■ 臨床階段：Ⅱ 期 Vorbipiprant (CR6086) 是一種新型、有效、選擇性、口服的小分子前列腺素 EP4 受體拮抗劑，具有免疫調(diào)節(jié)特性。 圖 2. EP4 受體拮抗劑作用機制[3]。 公開資料表明，一項 CR6086 與 Balstilimab (AGEN2034) 聯(lián)合治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗正在進(jìn)行。 此外，還在進(jìn)行一項 Ⅱ 期試驗，旨在評估口服 CR6086 以 30、90 或 180 mg 的劑量與 Methotrexate 聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的功效、安全性和藥代動力學(xué)[4]。 ▐ 03: Glecirasib ■ 原研公司：加科思藥業(yè) ■ 適應(yīng)癥：晚期實體瘤 ■ 臨床階段：Ⅰ/Ⅱ 期 Glecirasib (JAB-21822)是一種強效的、不可逆的 KRASG12C 抑制劑，通過共價結(jié)合于 KRASG12C 的 12 位突變的半胱氨酸殘基上，使 KRASG12C 鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷 KRAS 依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Glecirasib 是潛在的“Best-in-class”分子[5]。 圖 3. KRASG12C 抑制劑作用機制。 公開資料表明，JAB-21822 正在進(jìn)行一項用于 KRAS p.G12c 突變晚期實體瘤中 Ⅰ/Ⅱ 期試驗，旨在評估安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。 此外，JAB-21822 還進(jìn)行了多項 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗，用于非小細(xì)胞肺癌、晚期結(jié)直腸癌、闌尾癌、胰腺導(dǎo)管癌等適應(yīng)癥研究[6]。 ▐ 04: Bocodepsin ■ 原研公司：Onkure ■ 適應(yīng)癥：晚期實體瘤；黑色素瘤 ■ 臨床階段：Ⅰ/Ⅱ 期 Bocodepsin (OKI-179) 作為核心管線，是一種新型口服生物可利用的 I 類選擇性 HDAC 抑制劑。OKI-179 在臨床前癌癥模型中顯示出抗腫瘤活性，具有良好的藥代動力學(xué)特征和靶向藥效作用[7][8]。 圖 4. HDAC 抑制劑抗腫瘤機制[7]。 據(jù)公開資料，OKI-179 聯(lián)合 Binimetinib 用于治療 RAS 通路激活突變的晚期實體瘤患者和晚期 NRAS 突變黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ 期研究正在進(jìn)行，旨在探索 OKI-179 的最佳劑量。 此外，一項 OKI-179 作為單藥治療晚期實體瘤患者的 Ⅰ 期研究已經(jīng)完成[9]。 ▐ 05: Lixumistat ■ 原研公司：ImmunoMet Therapeutics ■ 適應(yīng)癥：晚期實體瘤 ■ 臨床階段：Ⅰ 期 Lixumistat (IM156) 是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物 1 (PC1) 抑制劑，靶向線粒體中的氧化磷酸化 (OxPhos) 途徑，并減少目標(biāo)癌細(xì)胞和纖維化中的異常細(xì)胞生長[10][11]。 圖 5. OxPhos 抑制劑作用機理[10]。 據(jù)悉，Lixumistat (IM156) 的第一例人體試驗在 M.D.安德森癌癥中心進(jìn)行，旨在評估 IM156 聯(lián)合 Gemcitabine 和白蛋白結(jié)合型紫杉醇對胰腺癌患者的治療效果[12]。 此外，一項 IM156 作為單藥用于晚期實體瘤和淋巴瘤患者的 Ⅰ 期臨床研究已經(jīng)完成，旨在評估安全性、耐受性和初步療效[12]。 ▐ 01: Frunexian ■ 原研公司：eXIthera Pharmaceuticals ■ 適應(yīng)癥：血小板減少癥和新冠肺炎 ■ 臨床階段：Ⅱ 期 Frunexian (EP-7041) 對靶標(biāo)具有高度選擇性，抑制人 FXIa 的 IC50 為 7.1 nM。臨床前體內(nèi)研究表明，EP-7041 能夠抑制血栓形成，同時最大限度地減少不必要的出血風(fēng)險[13]。 圖 6. Frunexian 的 3D 結(jié)構(gòu)。 公開資料表明，EP-7041 的一項 Ⅱ 期臨床研究正在進(jìn)行，用于在重癥監(jiān)護(hù)機構(gòu)中治療的 COVID-19 綜合征患者的血栓預(yù)防，這是 EP-7041 的首次人體研究。 此外，EP-7041 用于關(guān)節(jié)置換術(shù)的一項臨床Ⅰ期研究已完成[14]。 ▐ 02: Mosnodenvir ■ 原研公司：Janssen Pharmaceutica NV ■ 適應(yīng)癥：登革熱 ■ 臨床階段：Ⅰ 期 Mosnodenvir (JNJ-1802) 是一種泛血清型登革熱直接抗病毒小分子，該分子具有皮摩爾至納摩爾泛血清型體外效力，并在小鼠和非人靈長類動物模型中顯示出體內(nèi)效力[15]。 圖 7. JNJ-1802 作用機理。 據(jù)文獻(xiàn)報告，JNJ-1802 的首次人體研究主要目標(biāo)包括調(diào)查健康參與者在禁食條件下單次或多次口服劑量后 JNJ-1802 的安全性和耐受性。次要研究目標(biāo)是調(diào)查健康受試者在禁食條件下單次和多次口服劑量后 JNJ-1802 的藥代動力學(xué) (PK)[15]。 ▐ 03: Sutidiazine ■ 原研公司：Zydus Lifesciences Limited ■ 適應(yīng)癥：瘧疾 ■ 臨床階段：Ⅰ 期 瘧疾是由瘧原蟲屬原生動物寄生蟲引起的，死亡率和發(fā)病率很高。Sutidiazine（Zy-19489）是一種新型三氨基嘧啶抗瘧候選藥物[16][17]。 圖 8. 瘧蟲生命周期理[16]。 據(jù)悉，Zy-19489 通過口服途徑給藥，一項臨床 Ⅰ 期試驗已完成，旨在研究健康成人受試者的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)[18]。 此外，一項與 Ferroquine (FQ) 組合給藥的 Ⅰ 期臨床試驗正在進(jìn)行，用于成人無癥狀惡性瘧原蟲攜帶者[18]。 ▐ 01: Perfluorohexyloctane ■ 原研公司：恒瑞醫(yī)藥 ■ 適應(yīng)癥：干眼癥 ■ 臨床階段：3 期 Perfluorohexyloctane (NOV03；SHR8058) 是一種研究性、新型、單一實體、無水、不含防腐劑的滴眼劑，由 100% 全氟己基辛烷組成，可以快速在眼表面迅速擴散，形成穩(wěn)定鎖水層[19][20][21]。 圖 9. 眼表與淚膜示意圖理[19]。 公開資料顯示，一項用于伴有瞼板腺功能障礙的干眼病的 Ⅲ 期臨床試驗正在進(jìn)行，并在初步的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計中，顯示 NOV03 達(dá)到了兩個療效終點[21]。 ▐ 02: Bemfivastatin ■ 原研公司：Furiex Pharmaceuticals ■ 適應(yīng)癥：高膽固醇血癥 ■ 臨床階段：Ⅱ 期 Bemfivastatin (PPD 10558) 作為具有口服活性的降脂 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA) 還原酶抑制劑，是一種具有增強肝臟提取功能的他汀類藥物，正在開發(fā)用于治療因他汀類藥物相關(guān)而無法耐受他汀類藥物的患者的高膽固醇血癥肌痛[22][23]。 圖 10. HMG-CoA 還原酶抑制劑降脂機制理[22]。 公開資料表明，PPD 10558 正在進(jìn)行一項雙盲、隨機、安慰劑對照和主動對照對照 Ⅱb 期臨床研究，旨在評估其與 Atorvastatin 在原發(fā)性高膽固醇血癥 Fredrickson Ⅱa 或 Ⅱb 患者中的他汀類藥物相關(guān)肌痛發(fā)生率、血脂影響以及安全性和耐受性[24]。 MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。 參考文獻(xiàn)： [1] https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2018-LB-272 [2] https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05441475?term=ABSK011&draw=2&rank=1 [3]https://pharmrev.aspetjournals.org/content/65/3/1010/tab-figures-data [4]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=CR6086&cntry=&state=&city=&dist= [5]https://www.jacobiopharma.com/cn/pipeline/kras-g12c [6]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=JAB-21822&cntry=&state=&city=&dist= [7]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320521004896 [8]https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-21-0455 [9]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=OKI-179&cntry=&state=&city=&dist= [10]https://link.springer.com/article/10.1007/s12017-021-08678-8 [11] https://immunomet.com/about/ [12]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=IM156&cntry=&state=&city=&dist= [13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7498136/ [14]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=EP-7041&cntry=&state=&city=&dist= [15] https://doi.org/10.1093/cid/ciad284 [16]https://www.nature.com/articles/nrdp201750 [17] https://doi.org/10.24321/0019.5138.202325 [18]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=ZY-19489&cntry=&state=&city=&dist= [19]https://www.mdpi.com/1422-0067/24/1/731 [20] https://www.163.com/dy/article/GQ6168TS05349C3I.html [21]https://www.finanzen.at/nachrichten/aktien/bausch-+-lomb-presents-data-from-second-pivotal-phase-3-trial-of-investigational-treatment-nov03-perfluorohexyloctane-at-the-association-for-research-in-vision-and-ophthalmology-annual-meeting-1031412939 [22]https://www.mdpi.com/2227-9059/10/5/1090 [23] https://doi.org/10.1002/bdrb.20337 [24]https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01279590?term=PPD+10558&draw=2&rank=1 |
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