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專業(yè): 藥物代謝與藥物動力學

[交流] 動物造模 | 新西蘭兔骨缺損動物模型

由創(chuàng)傷、腫瘤等疾病引起的大段骨缺損，仍是現(xiàn)今骨科領域的挑戰(zhàn)。自體骨移植被認為是治療骨缺損的“金標準”，但其供量有限，術中取骨需額外手術，術后可能造成取骨部位慢性疼痛、骨折、神經(jīng)損傷及切口感染等并發(fā)癥，限制了其臨床應用；同種異體骨具有誘發(fā)免疫反應，與宿主骨整合、重塑緩慢，傳播疾病等風險。以多孔性生物相容的支架材料為基礎的組織工程方法為骨缺損的臨床治療提供了一種有潛力的治療途徑，為獲得骨組織工程材料的特性，需要建立合適的骨缺損動物模型。動物的選擇常用的大型動物有羊、犬、豬，小型動物有鼠、兔等。雖然鼠類實驗成本較低，但體型較小，手術操作復雜，對實驗者要求較高；其次，作為小型嚙齒動物，鼠類骨結構較原始，缺乏哈弗系統(tǒng)，其骨損傷后修復機制可能與人體修復機制不同。而兔、犬、豬等動物具有與人體相似的骨骼哈弗系統(tǒng)，骨架大小合適，手術操作難度低，是比較理想的實驗動物。犬和豬實驗成本較高，不適合推廣應用，因而兔是比較常用的骨缺損模型動物。其中新西蘭白兔因其骨骼成熟時間短，廉價且易于飼養(yǎng)和處理，抗病能力較強，能夠進行符合足夠統(tǒng)計條件的研究等特點，成為世界上肌肉骨骼系統(tǒng)研究中使用最為廣泛的實驗兔品種。兔齡的選擇新西蘭兔年齡階段分為：仔兔：0~1個月；幼兔：1~3個月；中期兔（青春期）：3~8個月；成年兔：8個月~3歲；老年兔：3歲以上。現(xiàn)有文獻報道中兔齡差距較大，有選擇4月齡至12月齡不等，實驗一般選擇骨成熟的兔，可參考兔齡和影像檢查。4月齡新西蘭兔骨骼已生長至其長骨長度的95%，且在5~8個月齡時停止；有學者認為幼年兔的缺損較容易修復，建議實驗選擇大于6個月的兔。同樣的，有研究者認為8個月齡兔骨骼生長基本發(fā)育成熟，可選擇8個月齡兔代表成年兔進行骨缺損模型的制備；有研究者為保證兔子骨骼成熟，只納入6個月及6月以上的兔，并通過X線觀察骨的發(fā)育情況來挑選需要的兔。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)6個月齡或更大的兔，其扭轉力學特性漸漸趨于平穩(wěn)。綜上所述，可選擇6個月或>6個月齡的兔作為骨缺損動物模型。如實驗有需要，兔齡結合影像檢查的方法同樣適用選擇出幼齡兔或老年兔進行相關年齡階段的骨缺損修復實驗。常見造模方法實驗中常用的兔骨缺損部位主要有橈骨干、股骨干及股骨髁等處，每一種模型中骨缺損大小及建模過程亦不相同。01兔橈骨干模型?造模方法：實驗動物在自然情況下不能自行愈合的最小尺寸的骨缺損即臨界骨缺損或稱骨極限缺損（critical sizedefect, CSD）。有研究者對不同長度橈骨缺損做了分組對比：他們選取18只6月齡雄性新西蘭兔，隨機分為10、15、20 mm三組。術后12周肉眼可見10 mm組斷端完全橋接且塑性良好，15 mm組僅有3例斷端橋接，而20mm組斷端未愈合；同時CT觀察標本發(fā)現(xiàn)10 mm組髓腔再通，斷端橋接，15 mm及20 mm組僅見少量骨再生，Hedberg評分顯示：15 mm組修復能力與10 mm組有統(tǒng)計學差異，而與20 mm組無差異�；谏鲜鼋Y果，他們認為 6 月齡雄性新西蘭兔制作橈骨CSD模型的長度選擇15 mm較為合適。優(yōu)點：兔橈骨干骨缺損模型還具有手術操作簡單、術中出血少等優(yōu)勢。缺點：該模型無法避免橈、尺骨間相互影響，橈骨骨缺損所產(chǎn)生的病理改變和生物力學變化可被另一骨的完整性部分代償,同時還存在著成骨量少、與實際修復骨缺損環(huán)境差距較大等缺陷。02兔股骨干模型?造模方法：有研究者選取18只4~5 月齡成年新西蘭兔，隨機分為三組，分別制作10、15、20 mm長度的股骨干骨缺損，并以接骨板螺釘固定缺損兩端。術后8、12周肉眼觀察到10 mm組斷端骨痂橋接，達到骨愈合，而15、20 mm骨缺損組斷端處無連續(xù)骨痂通過，仍被纖維瘢痕組織填充。通過X線進一步證實10 mm骨缺損組第8、12周時骨缺損區(qū)有明顯的新生骨痂影形成，而15、20mm骨缺損組在各時間點缺損區(qū)均無成骨。最后組織學進一步證明12周時10 mm缺損組缺損區(qū)被大量新生骨和軟骨組織填充，部分髓腔再通，近皮質處可見成熟的板層骨組織，而15、20 mm骨缺損組在12周缺損處仍由纖維結締組織填充，無骨組織生成。他們認為經(jīng)接骨板螺釘固定的15 mm兔股骨干模型可作為負重骨骨缺損模型。優(yōu)點：兔股骨為后肢單一負重骨，可以避免臨近骨的代償性作用對實驗的影響；另一方面，臨床上常見的骨缺損、骨不連常發(fā)生在股骨、肱骨等單一負重骨的骨干�？蓪⑼霉晒歉晒侨睋p模型作為單一負重長骨缺損的動物模型。缺點：兔股骨干骨缺損模型需要額外的固定，這些內固定裝置占據(jù)骨缺損位置，且穩(wěn)定性較差，可能會影響斷端骨愈合，內固定物屬于異物，長期存在于體內，增加了術后感染的風險，不方便術后管理，另外也會對植入物的實驗作用產(chǎn)生干擾。在手術操作中，由于內外固定物的應用，相對于其他類型骨缺損模型，術中對局部軟組織及骨膜造成的損傷也相對較大。03兔股骨髁模型?造模方法：有研究者利用成年新西蘭兔制作直徑6mm，深8mm股骨髁骨缺損模型，空白組術后30d組織學觀察發(fā)現(xiàn)：3例樣本有結締組織長入缺損空腔，缺損骨邊緣有骨吸收現(xiàn)象，2例發(fā)現(xiàn)編織骨長入缺損處，同時有軟骨骨痂形成。術后90 d編織骨被更成熟板狀骨替代，至術后 180 d有3例樣本缺損處充滿皮質骨。考慮兔的解剖學特征，有學者認為可進一步加深缺損深度，選擇直徑6mm，深10mm圓柱形骨缺損模型。有研究者在實驗中選用9月齡新西蘭兔，設計左側為實驗組，右側作為空白組。術后組織學觀察：空白組沒有發(fā)現(xiàn)明顯新生骨，僅存在少量脂肪組織及血管�？瞻捉M在術后4個月X線仍能夠清晰觀察到缺損處存在孔隙，但孔隙隨時間漸變小，與周圍正常骨質相比，缺損處骨密度減低。他們認為這是由于缺損處骨表面僅部分愈合，沒有被充分修復的結果。優(yōu)點：兔股骨較上肢骨明顯粗大，股骨髁突起明顯，在體表可觸及，便于術中解剖定位，手術操作時對周圍組織損傷較小。另外，股骨作為后肢單一負重骨，可避免鄰近骨的影響，股骨髁骨缺損模型還具有不需要額外固定等優(yōu)勢。骨膜的處理由于骨膜能為骨缺損部位提供營養(yǎng)物質和具有成骨潛能的干細胞，參與骨的自我修復，因此在骨干骨缺損模型制備過程中，骨膜是否去除及剝離程度對CSD 值有一定的影響。在截除一段骨干后對骨膜的處理主要有完全保留骨膜、切除與截骨等長的骨膜和在切除與截骨等長骨膜的基礎上通過擴髓去除兩斷端骨內膜等，它們的修復能力依次降低，對應的臨界缺損值也依次減小。在對負載骨骨形態(tài)發(fā)生蛋白 BMP-2、生長因子或成骨細胞的骨替代材料所進行的動物實驗中，為避免植入后受周圍組織所釋放的生長因子、成骨細胞等自身修復因素的干擾，常用不可吸收膜采用包裹或隔離的方式，阻止血管長入及阻礙營養(yǎng)物質和生長因子等進入骨修復區(qū)域，以客觀反映載體的成骨性能及其與未負載或負載不同生物成分的骨替代材料在修復能力上的差異。模型的固定方式骨缺損實驗的固定方式主要有髓內針、鋼板、外固定架、自制固定器等方式。髓內針固定需要移植材料中部有孔，多用于移植骨、醫(yī) 用金屬等具有中空結構的力學性能較好材料的實驗；鋼板內固定很常見，如需加強固定可增加鋼絲或手術縫線在骨與鋼板或植入材料之間進行捆扎，動物實驗中因動物活動等在外固定固定的種類上只能采取單臂外固定器進行固定。骨缺損實驗的固定方式主要有髓內針、鋼板、外固定架、自制固定器等方式。髓內針固定需要移植材料中部有孔，多用于移植骨、醫(yī)用金屬等具有中空結構的力學性能較好材料的實驗；鋼板內固定很常見，如需加強固定可增加鋼絲或手術縫線在骨與鋼板或植入材料之間進行捆扎，動物實驗中因動物活動等在外固定固定的種類上只能采取單臂外固定器進行固定。總結新西蘭兔骨缺損動物模型的制作及設計需綜合考慮:根據(jù)實驗經(jīng)費、目的、骨缺損制備手術的難易度和不同模型的優(yōu)缺點，選擇合適的部位、缺損值；合理調整缺損的次要影響因素，如年齡、體重、居住空間、骨膜剝離度等；合理設置兔的數(shù)量，并通過影像學和組織學等檢查方式，確認在實驗結束后未移植材料的缺損不能自愈。骨缺損動物模型的建立要考慮多方面因素。在實驗設計時，應密切結合臨床，根據(jù)不同部位骨缺損的生物力學特性及相關的治療方式，選擇合適的骨缺損動物模型。這樣，才能設計出更能符合實驗需要的骨缺損模型，為臨床骨缺損的治療提供更為可靠的動物實驗。

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1樓 2023-09-25 15:12:36

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