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yexuqing木蟲之王 (文學(xué)泰斗)
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何愛彬團隊利用全景實時成像揭示流體力塑造囊胚發(fā)育過程
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何愛彬團隊利用全景實時成像揭示流體力塑造囊胚發(fā)育過程 2023/09/05 信息來源： 未來技術(shù)學(xué)院 編輯：燕元 | 責編：安寧 “我是誰？我從哪里來？要到哪里去？”是發(fā)育生物學(xué)探究細胞命運的核心問題。從單個受精卵到形成由200多種不同細胞類型組成的個體，離不開細胞的增殖及細胞命運的分化。囊胚發(fā)育過程中，細胞的分布和形態(tài)發(fā)生顯著的變化，產(chǎn)生了第一次細胞命運決定，形成了內(nèi)細胞團（inner cell mass, ICM）和滋養(yǎng)層細胞（trophectoderm, TE）。第一次命運決定由包括各種分子在內(nèi)的多因素共同驅(qū)動發(fā)生，如Hippo通路在ICM和TE細胞中影響不同基因表達狀態(tài)【1】，分子水平的不對稱分布【2】等。囊胚發(fā)育中細胞致密化及囊胚腔的形成，生物力學(xué)在第一次命運決定中起著推動作用。 2016年，Maitre等人發(fā)現(xiàn)頂端區(qū)域的不對稱分裂導(dǎo)致細胞收縮性的差異，從而促進細胞命運的特化【2】。2019年，Chan等人發(fā)現(xiàn)囊胚發(fā)育過程中，液腔壓力影響TE細胞的分裂模式，進而調(diào)控了細胞分化和命運決定【3】。然而已有研究方法僅能測量局部區(qū)域或部分細胞（TE），無法探究胚胎內(nèi)部比如ICM受到的機械力。此外，何種機械力調(diào)控ICM細胞命運也尚不得知。早期胚胎發(fā)育是一個快速、動態(tài)的過程，已有研究的方法尚不能長時程實時報告或檢測力與細胞譜系的關(guān)系。 2023年8月3日，北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院、北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心何愛彬團隊于Cell Stem Cell在線發(fā)表了題為“Genetic reporter for live tracing fluid flow forces during cell fate segregation in mouse blastocyst development”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)在早期哺乳動物囊胚腔中存在流體力，并鑒定出可實時報告流體力大小的因子——KLF2，實現(xiàn)了囊胚形成過程中流體力的測量和動態(tài)長時程細胞譜系的繪制，證明流體力調(diào)控了第一次細胞命運決定，為胚胎發(fā)育與生物力學(xué)研究提供了新視角。 論文截圖 研究者向囊胚腔內(nèi)顯微注射熒光小球，觀測到相對于甲醛固定胚胎，發(fā)育中的囊胚腔內(nèi)存在有方向性的熒光小球運動。隨后，研究者建立了一套模擬流體力的方式，通過單細胞轉(zhuǎn)錄測序，發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞干性相關(guān)基因KLF2可能具有快速響應(yīng)流體力的能力。研究者通過原核注射過表達等實驗，找到響應(yīng)流體力的3個特異性增強子，確定其關(guān)鍵差異性原因。研究者利用建立的KLF2報告小鼠，通過藥物培養(yǎng)、磁流體等體內(nèi)、體外力學(xué)干擾實驗，進一步闡明KLF2的力學(xué)報告的準確性。 囊胚腔內(nèi)存在流體剪切力。(A—C) 囊胚腔內(nèi)注射熒光小球的運動情況。固定胚胎囊胚腔內(nèi)熒光小球呈現(xiàn)無規(guī)則運動；活體胚胎囊胚腔內(nèi)熒光小球呈現(xiàn)有方向性的運動。(D—E) 體外搖床力學(xué)施加實驗證明施加液體剪切力后，KLF2水平顯著升高 囊胚是早期胚胎發(fā)育的重要階段，由滋養(yǎng)層、內(nèi)細胞團和囊胚腔三部分結(jié)構(gòu)組成。先前的研究已經(jīng)指出，囊胚內(nèi)的液體壓力直接影響胚胎的大小，并對內(nèi)細胞團和滋養(yǎng)層的命運決定起著關(guān)鍵作用【3】。研究者利用長時程體外流體力刺激及細胞移植等實驗，確定流體力與細胞命運之間的聯(lián)系，力的變化可由KLF2的熒光強度測定。 接下來，研究者將KLF2報告檢測的發(fā)育中的流體力學(xué)動態(tài)變化，細胞命運和細胞譜系整合在一起繪制了全景力學(xué)細胞譜系圖。研究者利用自建的高分辨率光片顯微鏡vLSFM，對Klf2-H2Bmcherry小鼠胚胎從E2.0到E3.5左右的發(fā)育過程進行了長時間活體成像全景譜系追蹤，獲取了多套小鼠胚胎著床前動態(tài)發(fā)育圖譜。相較于研究者之前長時程動態(tài)追蹤胚胎心室建成的工作【4、5】，研究者將傳統(tǒng)的三角中空瓊脂裝載方法改為密封FEP管，以確保胚胎有足夠的生長空間和培養(yǎng)液，同時實現(xiàn)內(nèi)外隔離。通過活體成像技術(shù)的應(yīng)用，研究者成功地探究了小鼠胚胎在力學(xué)報告模型的可視化系統(tǒng)中，在著床前階段的細胞命運決定特性。研究結(jié)果表明，流體力越大，KLF2的表達越高，胚胎細胞傾向于分化成ICM；細胞感受到的流體力越小，KLF2的表達越低，細胞傾向于分化成TE。 利用KLF2熒光強度推測囊胚形成過程中ICM和TE的細胞命運決定作用 總之，該研究首次發(fā)現(xiàn)囊胚發(fā)育中存在流體力，并利用鑒定到的流體力學(xué)報告基因，開發(fā)了一套用于連續(xù)實時監(jiān)測流體力和細胞命運的長時程活體成像系統(tǒng)，繪制了早期胚胎發(fā)育過程流體力學(xué)細胞譜系樹。這項研究為機械生物學(xué)領(lǐng)域的研究提供了一種新的思路，利用遺傳力學(xué)報告系統(tǒng)，未來或許可用于揭示腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中的機械力變化和命運決定。 北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博士生張幼東、李鑫、高姝和已畢業(yè)碩士研究生廖遠輝為論文共同第一作者。何愛彬，以及實驗室已畢業(yè)博士生（現(xiàn)吉林大學(xué)第一醫(yī)院教授）岳晏竹教授為本文的共同通訊作者。北京大學(xué)工學(xué)院熊春陽教授和生命科學(xué)學(xué)院杜鵬教授對研這項究提供了寶貴建議。該研究獲得了科技部干細胞專項、國家自然科學(xué)基金委的和生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。 招聘北京大學(xué)事業(yè)編制副研究員和博士后： 何愛彬團隊招聘有發(fā)育生物學(xué)或血液疾病研究背景，對(1)實時成像研究器官發(fā)育和再生方向，或(2)單細胞表觀多組學(xué)技術(shù)與疾病細胞起源機制研究感興趣的研究人員（近2年或即將取得博士學(xué)位）。請參閱課題組網(wǎng)頁https://aibinlab.org，并聯(lián)系：ahe@pku.edu.cn. 利用全景實時成像揭示流體力塑造囊胚發(fā)育過程的示意圖 References: 1.Sasaki, H. (2015). Position- and polarity-dependent Hippo signaling regulates cell fates in preimplantation mouse embryos. Semin Cell Dev Biol 47-48, 80-87. 10.1016/j.semcdb.2015.05.003. 2.Maitre, J.L., Turlier, H., Illukkumbura, R., Eismann, B., Niwayama, R., Nedelec, F., and Hiiragi, T. (2016). Asymmetric division of contractile domains couples cell positioning and fate specification. Nature 536, 344-348. 10.1038/nature18958. 3.Chan, C.J., Costanzo, M., Ruiz-Herrero, T., Monke, G., Petrie, R.J., Bergert, M., Diz-Munoz, A., Mahadevan, L., and Hiiragi, T. (2019). Hydraulic control of mammalian embryo size and cell fate. Nature 571, 112-116. 10.1038/s41586-019-1309-x. 4.Yue, Y., Zong, W., Li, X., Li, J., Zhang, Y., Wu, R., Liu, Y., Cui, J., Wang, Q., Bian, Y., et al. (2020). Long-term, in toto live imaging of cardiomyocyte behaviour during mouse ventricle chamber formation at single-cell resolution. Nat Cell Biol 22, 332-340. 10.1038/s41556-020-0475-2. 5.Li, X., Yue, Y., Zhang, Y., Liao, Y., Wang, Q., Bian, Y., Na, J., and He, A. (2022). Continuous live imaging reveals a subtle pathological alteration with cell behaviors in congenital heart malformation. Fundamental Research 2, 14-22. |
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