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[交流]
胰島淀粉樣多肽在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展
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流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿�。═2DM）患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險增加 , 但分子機(jī)制尚不明確 。胰島淀粉樣多（IAPP）是胰島β細(xì)胞分泌的一種多肽, 在 T2DM患者胰島內(nèi)異常聚集而發(fā)揮損傷作用 , 近期有研究在人腦組織中檢測到了IAPP 蛋白的存在 , 并且與認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默�。ˋD）的發(fā)生密切相關(guān) 。IAPP和淀粉樣蛋白β具有許多相似的生物學(xué)特性 , 發(fā)揮相似的細(xì)胞毒性機(jī)制 。明確IAPP在AD發(fā)病機(jī)制中的可能作用對探討兩種疾病的潛在聯(lián)系、尋找新的治療策略具有重要意義 。本研究系統(tǒng)論述了IAPP誘導(dǎo)AD發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制 , 并總結(jié)了相應(yīng)的治療策略 , 以期為優(yōu)化 T2DM患者的 AD預(yù)防和治療提供證據(jù)支持。 AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病 , 主要的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知功能障礙和精神行為異常 , 其病理特征為腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Amyloid- β , Aβ)聚集形成神經(jīng)炎性斑 , Tau蛋白聚集形 成神經(jīng)原纖維纏結(jié) 。T2DM是一種代謝紊亂性疾病 , 表現(xiàn)為胰島素分泌相對不足或胰島素抵抗引起的高血糖癥 。AD和 T2DM兩種疾病具有多種共同的危險因素和相似的病理表現(xiàn) 。流行病學(xué)證據(jù)表明 , T2DM患者的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險增加[1-2] , 發(fā)生AD的風(fēng)險較正常人增高 2~5倍 , 因此T2DM可能為AD潛在的危險因素[3] 。輕度認(rèn)知功能障礙 （Mild cognitive impairment , MCI）是從正常認(rèn)知衰退到癡呆 的過渡階段 。有研究表明 , 非糖尿病人群的 MCI患病率為 16%~20% , 而 T2DM患者 MCI患病率可達(dá)45% [4-5] 。盡 管 AD和 T2DM存在相關(guān)性 , 但兩種疾病之間的分子聯(lián)系仍不清楚。 1 胰島淀粉樣多肽是T2DM和AD病理聯(lián)系的新分子 T2DM患者大腦結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知能力下降的病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確 。有研究認(rèn)為高血糖癥和胰島素信號受損作為T2DM的主要病理特征 , 是誘發(fā) T2DM患者認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制 。但臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)血糖控制嚴(yán)格的 T2DM 患者的認(rèn)知功能仍未見改善[6-7] , 這意味著高血糖本身可能不是減輕T2DM患者認(rèn)知功能障礙的唯一 因素 。更為重要的是 , zucker糖尿病肥胖大鼠模型存在高血糖癥和胰島素抵抗[8] , 但認(rèn)知功能未見損傷。同樣 , 并非所有的高血糖癥和胰島素信號異常的T2DM患者都會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙 , 這表明T2DM患者認(rèn)知能力下降可能另有原因 , 一種可能的因素是IAPP。成熟IAPP是一種 37個氨基酸組成的多肽 , 與胰島素共同儲存在分泌顆粒中（與胰島素的比例為1: 100）, 共同分泌到血液中[9] 。但在 T2DM 患者的胰島內(nèi) IAPP形成蛋白聚集體損傷細(xì)胞 。IAPP和 Aβ蛋白共有 40%氨基酸同源序列 , 彼此具有高結(jié)合親和力 , 聚集時發(fā)揮類似的細(xì)胞毒性機(jī)制[10]。冷凍電鏡發(fā)現(xiàn)IAPP與Aβ原纖維的結(jié)構(gòu)相似[11] 。更為重要的是 , T2DM患者胰腺中存在Aβ蛋白沉積 , 而 AD患者的腦組織中也發(fā)現(xiàn)了IAPP沉積物 , 這為IAPP聚集在AD發(fā)病機(jī)制中的作用提供了理論基礎(chǔ)[12- 13] 。有文獻(xiàn)報道 , 血漿IAPP水平與 AD發(fā)病率呈U型相關(guān)[14] 。IAPP可能在AD的病理變化中發(fā)揮了重要的作 用[15-16] 。 圖片 2 IAPP在T2DM發(fā)病中的作用 IAPP是一種進(jìn)化上高度保守的分子 , 但在不同物種中 IAPP肽中間段（aa. 20-29）的氨基酸序列存在一定的差異。與人類的IAPP序列相比 , 嗤齒類動物IAPP因中間段有 3 個脯氨酸殘基 , 破壞了IAPP聚集所需的β-折疊構(gòu)象而不會發(fā)生聚集 。相比之下 , 人類IAPP分子中的這一部分沒有脯氨酸殘基 , 能自發(fā)聚集為有毒性的淀粉樣沉積物[17] 。超過95%的 T2DM患者胰島細(xì)胞內(nèi)存在IAPP聚集體[18] 。臨床研究表明 , T2DM胰島β細(xì)胞的減少僅發(fā)生在具有IAPP聚集體的胰島中[19] 。T2DM患者因存在胰島素抵抗 , 需產(chǎn)生過量的胰島素 , 同時伴隨IAPP分泌增加 , 這會導(dǎo)致功能失調(diào)的胰島中IAPP前體加工受損 , 導(dǎo)致IAPP前體水平增加 , 后者通過肝素結(jié)合域與硫酸乙酷肝素蛋白多糖的結(jié)合來促進(jìn)IAPP的形成[20] 。此外 , 高脂肪水平是 T2DM患者IAPP形成的另1個重要因素[21] 。IAPP高表達(dá)和聚集會誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和胰島細(xì)胞自嗤受損 , 從而促進(jìn) 胰島β細(xì)胞調(diào)亡[22-23] 。因此 , IAPP的異常生成和聚集是T2DM發(fā)病的重要分子機(jī)制。 3 IAPP在AD發(fā)病中的分子機(jī)制 在 T2DM患者的大腦中觀察到IAPP寡聚體和成熟原纖維[24] 。IAPP可在腦內(nèi)沉積 , 也可與 Aβ共沉淀 , 形成彌 漫性的神經(jīng)炎性斑[10, 24] 。有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜IAPP水平與 海馬 Aβ和 Tau蛋白磷酸化水平呈正相關(guān) , 特別是在攜帶載 脂蛋白E4（Apolipoprotein E4，ApoE4）位點(diǎn)的 AD患者中兩 者聯(lián)系更為密切[25] 。高脂肪飲食加重 AD小鼠模型海馬 IAPP和 Aβ蛋白的沉積[26-27] 。AD患者大腦中未檢測到 IAPP基因的轉(zhuǎn)錄[24，28] ，這表明腦內(nèi)的IAPP可能來源于胰島β細(xì)胞[24] 。此外，IAPP寡聚體可以通過誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的高表達(dá)來破壞血腦屏障的完整性和促進(jìn)IAPP進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 。這些證據(jù)提示IAPP聚集體可能通過血腦屏 障進(jìn)入腦內(nèi)來促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。 3. 1 IAPP與Aβ相互作用 Aβ和IAPP的氨基酸序列具有相似性，兩者均可在病理狀態(tài)下發(fā)生聚集，形成淀粉樣斑塊 。有研究發(fā)現(xiàn)兩者存在直接結(jié)合，表明這兩種淀粉樣蛋白可以相互作用并協(xié)同發(fā)揮其毒性[10，12] 。IAPP的2個區(qū)域（aa. 8-20和 aa. 21-37）對 A β具有高結(jié)合親和力；相應(yīng)地，Aβ有 2個對IAPP具有高結(jié)合親和力的區(qū)域（aa. 11-21和aa. 23-37）[29] 。Aβ和IAPP都可以錯誤折疊并聚集成富含β片層的U型纖維結(jié)構(gòu)[30] 。APPswe，PSEN1dE9（APP/PS1）大鼠分泌過多或靜脈注射 IAPP通過破壞腦-腦脊液 Aβ交換和IAPP-Aβ交叉接種來 加重 AD樣病理[31] 。IAPP敲除小鼠可以減少 Aβ蛋白的沉積和傳播[32] 。這些相容性可能在啟動和促進(jìn) Aβ與IAPP 相互作用以及形成淀粉樣蛋白方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。 3.2 IAPP聚集體獨(dú)立發(fā)揮細(xì)胞毒性作用 不同的淀粉樣蛋白聚集體都會引發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙 。IAPP可以獨(dú)立于 Aβ形成淀粉樣蛋白沉積而對神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒性作用[24] 。有研究發(fā)現(xiàn)，即使在糖尿病前期糖尿病大鼠模型的腦內(nèi)也有IAPP沉積物，與探索性驅(qū)動和前庭運(yùn)動性功能降低有關(guān)；隨著疾病的進(jìn)展，IAPP 誘導(dǎo)的腦功能損害逐漸加重，導(dǎo)致記憶缺陷[28] 。 3.3 IAPP與細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分相互作用 在 T2DM中IAPP聚集體能夠直接破壞胰島β細(xì)胞膜， 導(dǎo)致細(xì)胞損傷[33] 。IAPP聚集體與細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分相互 作用，整合在胰島β細(xì)胞膜表面，使細(xì)胞膜的非選擇性離子通道開放，細(xì)胞膜的通透性增加而損傷胰島β細(xì)胞[34-35] 。除了對胰島β細(xì)胞的毒性作用外，IAPP寡聚體還可以改變體外 培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中 ca2+ 的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡[36] 。 3.4 IAPP誘發(fā)炎癥反應(yīng) IAPP聚集體可以誘發(fā)炎癥反應(yīng) 。促炎性白細(xì)胞介素1 β（Interleukin- 1β , IL- 1β)信號激活，是 T2DM胰島β細(xì)胞死 亡的重要機(jī)制[37-38] 。此外，IAPP會誘導(dǎo) Fas基因表達(dá)上調(diào)， IL- 1β水平升高，導(dǎo)致人胰島β細(xì)胞死亡和功能障礙[39] 。AD 患者和動物模型IL- 1β表達(dá)水平的升高會增加β分泌醇1(β- site APPcleaving enzyme1，BAcE1）的活性和表達(dá)以刺激 A β的產(chǎn)生[40] 。IL- 1β抑制海馬神經(jīng)元的電生理功能，導(dǎo)致大 鼠學(xué)習(xí)和記憶缺陷[41] 。IAPP轉(zhuǎn)基因大鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白 沉積部位常伴隨小膠質(zhì)細(xì)胞的大量活化[28] 。因此，由IAPP 聚集體誘導(dǎo)的炎癥過程可能影響認(rèn)知功能，促進(jìn) AD進(jìn)展。 3.5 IAPP誘發(fā)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙 IAPP聚集體可誘導(dǎo)大鼠皮層神經(jīng)元的氧化應(yīng)激相關(guān)基 因的激活，促進(jìn) Aβ的產(chǎn)生[42] ，進(jìn)一 步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。T2DM早期階段IAPP前體和成熟IAPP水平的增高會導(dǎo)致 IAPP寡聚體的產(chǎn)生，通過干擾神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo) 氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，導(dǎo)致突觸可塑性缺陷[43-44] 。 3.6 IAPP激活調(diào)亡信號通路 c-Jun氨基末端激醇（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路是IAPP誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞死亡的重要分子通路[45] 。AD患者腦內(nèi)JNK活化水平升高是導(dǎo)致神經(jīng)元胰島素抵抗 的重要因素[46] 。抑制 JNK通路激活能夠減少 Aβ的生 成[47] 。此外，胰島β細(xì)胞中IAPP誘導(dǎo) Fas上調(diào)可以促進(jìn)半胱氨 酸蛋白醇（cysteine-aspartic proteases，caspase）-8和 caspase-3的激活，導(dǎo)致β細(xì)胞調(diào)亡，F(xiàn)as與 AD風(fēng)險增加之間存在正相關(guān)[48-49] 。因此，調(diào)亡信號通路如JNK和 Fas信號通路的激活可能是IAPP聚集體促進(jìn) AD發(fā)展的機(jī)制之一 3.7 可溶性IAPP生理功能的喪失 IAPP重要的生理功能是作為中樞飽腹激素而發(fā)揮作 用[50] 。IAPP和胰島素通過抑制餐后胰高血糖素分泌來促進(jìn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[51] 。IAPP聚集體誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞功能障礙有多種機(jī)制，包括細(xì)胞膜透化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自嗤缺陷 。受體介導(dǎo)的機(jī)制涉及氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡信號通路的激活[52] 。與 同齡組的健康人相比，McI或 AD的老年人血漿中可溶性 IAPP的水平較低[53] 。T2DM的進(jìn)展過程中胰島 β細(xì)胞進(jìn)行性死亡和功能障礙，分泌IAPP減少，而可溶性IAPP發(fā)生 聚集導(dǎo)致血清中可溶性IAPP水平降低[17] 。這種可溶性 IAPP的減少可能導(dǎo)致IAPP對大腦的保護(hù)作用減弱并促進(jìn)認(rèn)知功能損傷的進(jìn)展。 4 針對IAPP的治療措施 AD是一種蛋白沉積性疾病，既往研究重點(diǎn)關(guān)注 Aβ和Tau，但近期研究提示IAPP也可在腦內(nèi)聚集，是AD發(fā)病機(jī)制中的重要分子 。探索針對IAPP聚集的策略如抑制IAPP 聚集和/或加速IAPP的消除可以改善認(rèn)知功能[54] 。由于循環(huán)IAPP寡聚體通過破壞血腦屏障來進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此通過保護(hù)血腦屏障來減少IAPP進(jìn)入腦內(nèi)也可能具有保 護(hù)作用。 4.1 靶向IAPP聚集及其病理效應(yīng) 4.1.1 人胰高血糖素樣肽- 1受體（Glucagon-like peptide- 1 receptor，GLP- 1R）激動劑 胰高血糖素樣肽- 1（Glucagon-like peptide- 1，GLP- 1）通過與胰島β細(xì)胞膜上的特定G蛋白偶聯(lián)受體（GLP- 1R）結(jié)合來發(fā)揮其促胰島素活性 。因此，GLP- 1R是治療由 T2DM引 起的高血糖癥的潛在靶標(biāo) 。GLP- 1R激動劑如艾塞那肽能夠恢復(fù)受損的人前胰淀粉樣蛋白（Pro-Islet amyloid polypep- tide，proIAPP）加工，以減少胰島中IAPP的聚集[55] 。此外， 艾塞那肽可以通過改善線粒體功能來保護(hù)胰島β細(xì)胞免受 IAPP聚集體誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性[56] 。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP- 1R激動劑可調(diào)節(jié)一 系列病理過程，包括炎癥[57] 和氧化應(yīng)激[58] 。有研究表明 GLP- 1R激動劑能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元胰島素抵抗并減少 Aβ生成 。將利拉魯肽注射到 APP/PS1小鼠，小鼠皮層中的 Aβ寡聚體和斑塊數(shù)量都顯著減少，AD小鼠模型的認(rèn)知功能改善[59-60] 。 4.1.2 IL-1R掛抗劑 IL-1β在IAPP毒性作用中起核心作用，阻斷IL-1β信號通路似乎是改善 T2DM認(rèn)知功能的有效方法 。IL-1β通過與IL-1受體（Interleukin- 1receptor，IL-1R）結(jié)合而發(fā)揮作用 。體內(nèi)各型細(xì)胞分泌的 IL- 1受體掛抗劑（Interleukin-1 receptor antagonist，IL- 1Ra）可以競爭性與IL- 1R結(jié)合而掛抗其促炎作用 。IL- 1β阻斷對改善胰島素分泌和抑制全身炎癥作用明顯[61-62] 。與健康對照相比，AD患者腦脊液中的 IL- 1Ra水平顯著降低[63] 。IL-1Ra敲除小鼠出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì) 胞激活和神經(jīng)元損傷[64] 。IL- 1Ra可以通過減少膠質(zhì)細(xì)胞中 IL- 1β誘導(dǎo)的II型一氧化氮合醇（Nitric oxide synthase type II，NOSII）表達(dá)來提高皮質(zhì)神經(jīng)元的活力[65] 。此外，小鼠體內(nèi)高表達(dá)IL-1Ra可阻斷大鼠的內(nèi)源性IL-1β分泌，改善短期和長期記憶[66] 。 4.1.3 其他抗糖尿病藥物 炎癥和氧化應(yīng)激 IAPP促進(jìn) AD發(fā)展的重要機(jī)制。具有抗炎和/或抗氧化作用的抗糖尿病藥物在認(rèn)知功能保護(hù)方面有很好的潛力 。二甲雙肌通過減少IL- 1β誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子包括 IL-6，IL-8和核因子KB（Nuclear factor-切B， NF-切B）而發(fā)揮保護(hù)作用[67] 。二甲雙肌可以顯著降低 BACE1蛋白的表達(dá)和活性，控制 Aβ的生成[68] 。格列本脈可以抑制含 NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRfamily pyrindo- main containing3，NLRP3）炎癥小體的激活以及IL- 1β的分泌[69] 。喘格列麗選擇性刺激過氧化物醇體增殖物激活受體Y（Peroxisome proliferators-activated receptor Y，PPAR-Y），參與影響葡萄糖和脂質(zhì)代謝的基因轉(zhuǎn)錄[70] 。喘格列麗還可以調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激相關(guān)醇的活性，以減少活性氧（Reactive ox- ygen species，ROS）的過度產(chǎn)生[71] 。此外，PPAR-Y的激活可以抑制炎癥反應(yīng)和促調(diào)亡信號通路如 JNK信號通路[72] 。大腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞 PPAR-Y激活對學(xué)習(xí)和記憶具有保護(hù)作用[73] 。作為 PPAR-Y激動劑，羅格列麗通過增強(qiáng)神經(jīng)元中的胰島素信號傳導(dǎo)來保護(hù)突觸免受 Aβ毒性損傷[74] 。最近有文獻(xiàn)報道，青蒿素可能通過抑制IAPP和 Aβ的寡聚化而減少細(xì)胞毒性[75] 。 4.2 靶向可溶性IAPP的生理效應(yīng) 4.2.1 普蘭林肽 有研究發(fā)現(xiàn)可溶性IAPP具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用，但人IAPP（Human islet amyloid polypeptide，hIAPP）由于其自發(fā)聚集傾向而在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中受到限制 。普蘭林肽是IAPP 類似物，以脯氨酸取代了hIAPP的 25、28和 29位氨基酸， 更穩(wěn)定且不易聚集 。普蘭林肽可以模擬天然IAPP的生理 活性，于5xFAD小鼠中長期注射普蘭林肽可以通過與 Aβ 聚集體競爭結(jié)合IAPP受體而減少 Aβ的毒性作用，降低小鼠大腦中淀粉樣蛋白負(fù)荷[76-77] 。另外，普蘭林肽通過減少自由基的生成和脂質(zhì)過氧化來改善 APP/PS1小鼠的認(rèn)知能[78] 。用普蘭林肽治療快速老化小鼠（Senescenceacceler- ated-prone mouse8，SAMP8）可以改善小鼠新物體識別測試中的識別學(xué)習(xí)和記憶[53] 。此外，普蘭林肽提高了海馬突觸蛋白I的水平[79] 。普蘭林肽也能夠提高細(xì)胞周期蛋白依賴性激醇5（Cyclin dependent kinase，CDK5）的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成、神經(jīng)元存活和海馬神經(jīng)發(fā)生[80] 。 4.2.2 IAPP受體掛抗劑 Aβ可以與IAPP競爭結(jié)合IAPP受體以發(fā)揮其毒性作用[77，81] 。在過表達(dá) Aβ的 AD轉(zhuǎn)基因小鼠中IAPP受體在一 些具有高水平淀粉樣蛋白負(fù)荷的腦區(qū)（皮質(zhì)、海馬和基底前腦）表達(dá)上調(diào) 。Aβ可通過結(jié)合IAPP受體來抑制海馬長時程增強(qiáng)（Long-term potentiation，LTP）[82] ，而 IAPP受體的 阻斷會減輕腦淀粉樣蛋白負(fù)荷 。IAPP受體掛抗劑 AC253 和 AC187能夠顯著改善小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的 Aβ毒性，并增加了抗調(diào)亡蛋白的表達(dá)，改善 AD小鼠模型的空間記憶功能[83-84] 。因此，IAPP受體掛抗劑具有與可溶性IAPP類似的作用，可以阻斷 Aβ與IAPP受體的結(jié)合而抑制 Aβ的潛在毒性。 5 結(jié)束語 越來越多的證據(jù)表明 AD和 T2DM 具有明顯的相關(guān)性，但確切的分子機(jī)制尚未完全闡明 。最近的研究提示 IAPP聚集在 T2DM患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用 。本研究討論了IAPP聚集體促進(jìn) AD發(fā)生發(fā)展 的潛在機(jī)制，并總結(jié)了相應(yīng)的治療策略 。進(jìn)一步闡明IAPP在AD和T2DM中的病理機(jī)制對理解 AD的發(fā)病機(jī)制及尋找新的治療方法具有重要的意義。 免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)，可刪除 |
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簡單回復(fù)
2023-07-13 14:23
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
tzynew3樓
2023-07-13 22:56
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
2023-07-14 18:27
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
nono20095樓
2023-07-16 22:34
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專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
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