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突破ADC內(nèi)卷，還有這些靶點(diǎn)可選
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1913年，全球免疫學(xué)之父Paul Ehrlich提出“魔法子彈”的理論，意在將化療藥物精準(zhǔn)送至腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。但是受限于技術(shù)因素，直到2000年，惠氏制藥（被輝瑞收購）才推出了首款A(yù)DC Mylotarg。但后來由于副作用較大，Mylotarg一度退市，直到2017年才重新進(jìn)入市場。在Mylotarg獲批后的十年間，全球沒有新的ADC藥物上市。直到2011年，Seagen推出了第二代ADC藥物Adcetris。后來隨著靶點(diǎn)研究的深入、蛋白質(zhì)工程技術(shù)的不斷突破，ADC研發(fā)進(jìn)展迅速。 目前，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，其中在國內(nèi)上市的有7款，還有450多款A(yù)DC藥物處于不同研發(fā)階段。隨著獲批數(shù)量不斷增加，新玩家的不斷加入，ADC賽道不可避免陷入內(nèi)卷之中。 在靶點(diǎn)選擇上，國金證券研報(bào)指出，從ADC產(chǎn)品的靶點(diǎn)分布來看，HER2是ADC研發(fā)最為熱門的靶點(diǎn)，其次TROP2、CLDN18.2在國內(nèi)外的競爭也非常激烈。面對越發(fā)內(nèi)卷的ADC，布局企業(yè)若想脫穎而出，靶點(diǎn)的選擇是關(guān)鍵。除了這些熱門靶點(diǎn)外，ADC還有哪些潛力靶點(diǎn)可選？ 全球和中國ADC藥物臨床階段各靶點(diǎn)占比 來源：東吳證券 FRα FRα（葉酸受體α）是一種結(jié)合葉酸并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)的膜蛋白，該受體在上皮性腫瘤中通常過度表達(dá)，特別是在高級別漿液性卵巢癌和漿液性子宮內(nèi)膜癌中，而正常成人組織的FRα表達(dá)較低。 作用機(jī)制方面，F(xiàn)Rα與葉酸結(jié)合后，會啟動細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促進(jìn)ERK和STAT3的激活，這與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長有關(guān)；另外，F(xiàn)Rα還通過下調(diào)細(xì)胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，促使癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。 目前，僅一款FRαADC藥物獲批上市，即Immunogen公司的Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代號IMGN853），它由細(xì)胞毒性藥物DM4與人源化的抗FRα單克隆抗體，通過可切割連接子連接而構(gòu)成。 2022年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Elahere的上市，用于治療FRα陽性且既往接受過1-3線全身治療方案的鉑耐藥卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌的成年患者。此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)SORAYA研究，共入組106例FRα高表達(dá)、已接受過1-3線治療且疾病進(jìn)展的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌患者。結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為31.7%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為6.9個月。Elahere為鉑耐藥卵巢癌患者提供了新選擇。 此外，進(jìn)入臨床階段的FRα數(shù)量有限，只有衛(wèi)材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奧泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。 Nectin-4 Nectin-4是一種I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中分布有限，但在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，如尿路上皮癌、乳腺癌等，其可通過激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲等。 目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，即安斯泰來/Seagen的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。Padcev由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與MMAE偶聯(lián)而成。2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Padcev上市，用于接受過PD-1/L1抑制劑和鉑類藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。 Padcev上市后，銷量一直不錯。據(jù)在Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表的文章預(yù)測，Padce在2026年全球銷售額有望達(dá)到35億美元，僅次于明星ADC藥物DS-8201。 國內(nèi)布局Nectin-4 ADC藥物研發(fā)的企業(yè)還有石藥集團(tuán)的SYS6002、邁威生物的9MW2821、科倫博泰的SKB410以及百奧泰的BAT8007等。 石藥集團(tuán)的SYS6002通過采用專有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，將MMAE針對性地導(dǎo)向Nectin-4表達(dá)的癌細(xì)胞。SYS6002的設(shè)計(jì)具有均勻的DAR分布、更高穩(wěn)定性的專有連接子，從而獲得更好的安全性及療效。 邁威生物的9MW2821利用公司專有的ADC藥物開發(fā)平臺聯(lián)合自動化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺兩項(xiàng)平臺技術(shù)開發(fā)。具有良好的內(nèi)吞性質(zhì)，以及藥物代謝性質(zhì)等。臨床前研究表明，9MW2821在多個腫瘤模型中均具有良好的腫瘤抑制效果。 除了尿路上皮癌適應(yīng)癥外，Nectin-4 ADC未來有望進(jìn)一步將適應(yīng)癥拓寬至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。 ROR1 ROR1是受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR）家族成員之一，屬于I型受體酪氨酸激酶(RTK)家族。它與癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)在白血病、非霍奇金淋巴瘤、肺癌等腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。ROR1靶點(diǎn)備受默沙東、基石藥業(yè)等大廠青睞。 2020年10月，基石藥業(yè)宣布與LegoChem Biosciences就LCB71的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成授權(quán)協(xié)議，基石藥業(yè)將獲得在韓國以外地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化LCB71的獨(dú)家授權(quán)，此筆交易首付款和里程碑付款高達(dá)3.635億美元。 LCB71是一款靶向ROR1的ADC藥物，它具有專有的腫瘤激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素，可解決與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的典型毒性問題。研究表明，LCB71對多種表達(dá)ROR1的血液瘤及實(shí)體瘤細(xì)胞展現(xiàn)出了較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。 2020年11月，默沙東和VelosBio公司聯(lián)合宣布，雙方達(dá)成協(xié)議，默沙東將斥資27.5億美元收購VelosBio公司。同時，將VelosBio公司的主打在研產(chǎn)品VLS-101收入囊中。VLS-101是一款靶向ROR1的ADC，其I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的患者中，VLS-101的ORR達(dá)到47%；在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,ORR達(dá)到80%。 MUC1 MUC1是一種高度糖基化的跨膜蛋白，表達(dá)于內(nèi)臟的腺體或腔上皮細(xì)胞。在正常的上皮細(xì)胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，為上皮細(xì)胞提供物理屏障，防止病原入侵。但在惡性腫瘤細(xì)胞中，MUC1則以糖基脫落的形式特異性地過表達(dá)于多種癌細(xì)胞表面，從而減少細(xì)胞之間和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）之間的相互作用，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。MUC1已被證明過表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，如肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等，與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。 目前，國內(nèi)進(jìn)展最快的是多禧生物的MUC1-ADC藥物DXC005，它由重組人源化抗MUC1的單克隆抗體（DXA005）通過其鏈間雙硫鍵被還原而產(chǎn)生的半胱氨酸連接Tubulysin B類似物（Tub201）而構(gòu)成。Tubulysin是一種微管蛋白抑制劑，通過抑制微管聚合將細(xì)胞阻滯在G2/M期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；Tubulysin B類似物是多禧生物具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高活性細(xì)胞毒素分子。DXC005當(dāng)前處于I期臨床階段，擬開發(fā)適應(yīng)癥為胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等。 在MUC1 ADC開發(fā)方面，齊魯制藥則選擇引進(jìn)，2021年，齊魯制藥與韓國Peptron公司就靶向MUC1的ADC候選產(chǎn)品PAb001-ADC達(dá)成了合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Peptron公司授予齊魯制藥PAb001-ADC在全球開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。 EGFR EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，在細(xì)胞生長、發(fā)育和分化過程中發(fā)揮著重要作用。同時，不少腫瘤中都出現(xiàn)了EGFR的過度表達(dá)、異常擴(kuò)增、突變。針對EGFR這一靶點(diǎn)，研究者們開展了不同的藥物研發(fā)策略。主要有抑制細(xì)胞外配體-受體結(jié)合的EGFR單抗類藥物，以及抑制細(xì)胞內(nèi)ATP-TK結(jié)合的TKI小分子化學(xué)藥物。其中用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI開發(fā)相對成熟，如奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼等。雖然目前EGFR-TKI是治療NSCLC的主要選擇，但患者很大程度會出現(xiàn)耐藥性。 ADC藥物可以將高度特異性的EGFR單抗與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對EGFR-TKI耐藥癌細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊。目前布局EGFR ADC的公司并不多，國內(nèi)主要有樂普生物、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等藥企布局。 樂普生物的MRG003進(jìn)展最快。MRG003由EGFR靶向單抗與強(qiáng)效的微管抑制劑單甲基澳瑞他汀(MMAE)通過vc連接體偶聯(lián)而成。它通過特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過EGFR介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入胞內(nèi)，在溶酶體內(nèi)經(jīng)蛋白酶降解釋放MMAE，MMAE結(jié)合并抑制微管蛋白聚合，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。MRG003在早期臨床研究中已表現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性。 目前，MRG003正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對胃癌、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、膽道癌等適應(yīng)癥。 B7-H3 B7-H3，又稱為CD276，是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員。在正常人體中，B7-H3表達(dá)水平較低，但在多種腫瘤組織中，如肝細(xì)胞癌、乳腺癌、前列腺癌等，B7-H3異常高表達(dá)。B7-H3與腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫逃逸、不良預(yù)后、耐藥等相關(guān)，在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。 目前，布局B7-H3 ADC的企業(yè)不多。進(jìn)展較快的有MacroGenics的MGC-018、艾伯維的ABBV-155以及第一三共的DS-7300。 MacroGenics的MGC-018由人源化B7-H3單克隆抗體、可切割連接子、DNA烷基化劑杜卡霉素（Duocarmycin）偶聯(lián)而成，它可以破壞分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞的DNA，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 在2021 ASCO年會上，MacroGenics公布了MGC018正在進(jìn)行的 I期劑量遞增臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性，尤其在晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異。在29例晚期實(shí)體瘤患者中，9例前列腺癌患者中有5例在治療中出現(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）水平下降≥50%，11例患者PSA降低≥50%；在7例已接受評估的患者中，4例患者中觀察到抗腫瘤活性，靶病灶分別減少13%、21%、27%和35%。目前MGC018處于I/II期臨床試驗(yàn)階段。 近年來，ADC通過選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)，其發(fā)展也呈爆發(fā)式增長。僅2022年就啟動了249項(xiàng)評價ADC的臨床試驗(yàn)，與2021年相比增加了35%，其正在研究的腫瘤靶點(diǎn)存在明顯的重疊。在這條內(nèi)卷賽道上，企業(yè)要想脫穎而出，滿足臨床需求的差異化布局是關(guān)鍵，尤其是靶點(diǎn)選擇上，它決定了企業(yè)未來商業(yè)化競爭中的地位。以上均為競爭較少但有明確成藥可能的ADC靶點(diǎn)，相關(guān)布局企業(yè)可以去探索。 參考來源 1. Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved May 05，2022, from 網(wǎng)頁鏈接； 2. 網(wǎng)頁鏈接； 3. 《齊魯制藥引進(jìn)MUC1 ADC》，Armstrong生物藥資訊，2021-04-16； 4. The Clinical Landscape Of ADCs In 2023 Diverse Technologies Narrow Target (clinicalleader.com). 原創(chuàng)作者：微茫 文章來源：藥渡Daily |
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