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藥渡數(shù)據(jù)新蟲(chóng) (初入文壇)
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“合成致死”新興靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展匯總
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1922年，哥倫比亞大學(xué)摩爾根實(shí)驗(yàn)室的遺傳學(xué)家Calvin Bridges，在黑腹果蠅身上發(fā)現(xiàn)一種有趣的現(xiàn)象：當(dāng)某兩個(gè)特定的基因同時(shí)突變失活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致果蠅的死亡；而這兩個(gè)基因單獨(dú)任何一個(gè)突變失活，都不會(huì)給果蠅帶來(lái)致命的傷害。1946年，Theodosius Dobzhansky給這種現(xiàn)象取了個(gè)名字—— “合成致死”效應(yīng)。 所謂“合成致死”，就是對(duì)于細(xì)胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨(dú)突變或者不發(fā)揮作用時(shí)，都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡；而兩者同時(shí)突變或者不能表達(dá)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，利用該原理可實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不對(duì)正常體細(xì)胞產(chǎn)生影響。 基于合成致死原理的腫瘤治療 盡管如今“合成致死”的概念已蓬勃發(fā)展，成為新興熱門(mén)賽道。但是其發(fā)展經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程。2014年，全球首款“合成致死”理念相關(guān)藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib，獲FDA批準(zhǔn)用于治療卵巢癌。自此，“合成致死”由概念變成現(xiàn)實(shí)。 如今，國(guó)內(nèi)外大量資源投入到“合成致死”研究中，除了PARP外，PRMT5、WEE1、ATR、ATM等靶點(diǎn)的研究也逐漸展露頭角，它們的研究進(jìn)展到哪一步了呢？ PRMT5抑制劑 PRMT（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）能夠使多種蛋白甲基化，并在基因表達(dá)、剪接和DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在哺乳動(dòng)物中，共有9種PRMTs, 分為I、II、III三種類(lèi)型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成單甲基精氨酸（MMA）和不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。其中PRMT5是關(guān)注度最高的一種亞型。 PRMT5通過(guò)對(duì)稱(chēng)二甲基化，翻譯后修飾組蛋白和其他蛋白質(zhì)；這種由PRMT5催化的蛋白質(zhì)底物甲基化在調(diào)節(jié)關(guān)鍵細(xì)胞進(jìn)程中起著重要作用，如DNA修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)展、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和RNA剪接等。PRMT5被認(rèn)為是一種潛在的致癌基因。 PRMT5作用機(jī)制 2016年，發(fā)表在《Science》的文章首次報(bào)道了抑制PRMT5在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失腫瘤中的“合成致死”效應(yīng)，文章指出與PRMT5構(gòu)成合成致死的基因是MTAP，這是一種抑癌基因，常在腫瘤中發(fā)生缺失。因此，PRMT5/MTAP抑制劑被認(rèn)為是潛在的抗腫瘤藥物。目前，大約有十幾款PRMT5抑制劑已進(jìn)入臨床階段。 全球部分在研PRMT5抑制劑 其中，Epizyme和GSK共同研發(fā)的GSK3326595是目前進(jìn)展最快的PRMT5選擇性小分子抑制劑。它帶有一個(gè)四氫異喹啉片段（THIQ），THIQ環(huán)與PRMT5特有的殘基Phe327形成潛在的π-π堆積作用，可有效抑制腫瘤體積。另外，GSK3326595具有良好的腦通透性和抗腫瘤效果。 WEE1抑制劑 Wee1激酶最早發(fā)現(xiàn)于裂殖酵母中，是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的重要成員之一。它是一種高度保守的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，主要由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，即N-端結(jié)構(gòu)域、中心激酶結(jié)構(gòu)域和1個(gè)短的C-端結(jié)構(gòu)域。N-端結(jié)構(gòu)域是Wee1激酶的激活結(jié)構(gòu)域，也是抑制周期蛋白依賴(lài)性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）復(fù)合物去磷酸化的潛在位點(diǎn)，這些泛素化識(shí)別位點(diǎn)可以嚴(yán)格控制Wee1的細(xì)胞內(nèi)半衰期；C-端結(jié)構(gòu)域主要包含催化段和活化段。 Wee1激酶作用機(jī)制 Wee1激酶可通過(guò)磷酸化CDK的Thr14和Tyr15位點(diǎn)來(lái)抑制CDK激酶的活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。與Wee1 形成合成致死效應(yīng)的搭檔是TP53。該基因翻譯的P53蛋白是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和損傷修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子。正常情況下，當(dāng)細(xì)胞的DNA受損時(shí)，P53蛋白會(huì)阻止細(xì)胞增殖而停止于G1/S期，直到損傷修復(fù)好后才能進(jìn)入G2期，如不能修復(fù)則促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此，TP53屬于抑癌基因，在多種惡性腫瘤中會(huì)發(fā)生TP53突變。 由于TP53突變?cè)诙喾N癌癥中普遍存在，因此Wee1抑制劑具有巨大的市場(chǎng)潛力，目前在研的Wee1藥物有十余種。 全球部分在研Wee1抑制劑 在全球Wee1抑制劑研發(fā)進(jìn)展中，Zentalis的ZN-c3進(jìn)展最快。ZN-c3由Zentails公司開(kāi)發(fā)，是一款治療晚期實(shí)體瘤的Wee1口服抑制劑。它能使癌細(xì)胞在不修復(fù)DNA損傷的情況下進(jìn)行有絲分裂，導(dǎo)致有絲分裂提前進(jìn)行，造成癌細(xì)胞凋亡。 ZN-c3作用機(jī)制 ZN-c3已在單藥和聯(lián)合用藥中展現(xiàn)出廣泛療效。與單藥治療相比，Wee1和PARP抑制劑聯(lián)合用藥具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力。Wee1抑制劑加吉西他濱治療鉑類(lèi)難治性復(fù)發(fā)性卵巢癌、單藥治療復(fù)發(fā)性或持續(xù)性子宮漿液性癌均取得較好的抗腫瘤效果。 在國(guó)內(nèi)Wee1抑制劑研發(fā)上，布局的企業(yè)仍只是少數(shù)，僅有英派藥業(yè)、智康弘仁、首藥控股等。 ATR全稱(chēng)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3相關(guān)激酶，是一種在DNA損傷后能夠激活細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程并穩(wěn)定復(fù)制叉及修復(fù)DNA，從而回避細(xì)胞凋亡的重要激酶。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制壓力、DNA損傷產(chǎn)生時(shí)，ATR被募集至DNA損傷部位，多種蛋白參與調(diào)控ATR的激活。當(dāng)ATR激活后，可通過(guò)多種信號(hào)調(diào)控細(xì)胞生物過(guò)程，包括細(xì)胞周期阻滯、抑制復(fù)制起點(diǎn)、啟動(dòng)復(fù)制叉以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂等。 由于腫瘤細(xì)胞的多種DNA修復(fù)通路存在缺陷，因此相對(duì)于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞更依賴(lài)ATR修復(fù)通路并對(duì)ATR抑制劑更加敏感。因此ATR抑制劑憑借選擇性影響腫瘤細(xì)胞、而對(duì)正常細(xì)胞影響較小的優(yōu)勢(shì)，有望成為腫瘤治療的優(yōu)異潛在藥物。ATR抑制劑賽道吸引了一批跨國(guó)藥企入局，目前全球已有多款A(yù)TR抑制劑處于臨床階段。 Berzosertib是全球首款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的ATR 激酶抑制劑。此前，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）開(kāi)展的一項(xiàng)II期概念驗(yàn)證性研究的結(jié)果證實(shí)，Berzosertib聯(lián)合拓?fù)涮婵担ㄒ环N化療藥物）治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者療效顯著，客觀緩解率（ORR）達(dá)36%（n=9/25），試驗(yàn)達(dá)到主要療效終點(diǎn)。而且在鉑耐藥患者中，大部分患者表現(xiàn)出持久的緩解（通常情況下鉑耐藥患者會(huì)在復(fù)發(fā)的數(shù)周內(nèi)死亡）。 目前國(guó)內(nèi)布局ATR抑制劑的企業(yè)仍較少，進(jìn)入臨床階段的僅有英派藥業(yè)和智康弘義。 ATM是PIKK家族的成員，主要參與對(duì)DNA雙鏈斷裂（DSB）的反應(yīng)。ATM 有五個(gè)主要的自磷酸化位點(diǎn)：Ser367，Ser1893，Ser1981、Ser2996 和 Thr1885。正常狀態(tài)下，ATM以二聚體的狀態(tài)存在，當(dāng)ATM 受到 DNA 損傷的刺激，其二聚體形式就會(huì)解離并轉(zhuǎn)化為單體，導(dǎo)致上述殘基（自磷酸化位點(diǎn)）的磷酸化。 圖片來(lái)源：Progress towards a clinically-successful ATR inhibitor for cancer therapy ATM磷酸化后，會(huì)相繼調(diào)控其他激酶活性，如細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2（CHK2）；另P53曾經(jīng)被用作ATM活化的標(biāo)記物，其作用機(jī)制也被廣泛研究。目前ATM抑制劑均處于臨床早期階段，僅有4款處于臨床I期，分別是：阿斯利康的AZD-1390、默克的M-4076、XRadTherapeutics的XRD-0394，威尚生物的WSD0628。 今年1月18日，威尚生物宣布其創(chuàng)新藥物WSD0628獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。WSD0628是一款能穿透血腦屏障的ATM靶向抑制劑，擬開(kāi)發(fā)聯(lián)合放療作為放療增敏劑用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變型膠質(zhì)瘤以及其他腫瘤的神經(jīng)中樞轉(zhuǎn)移。 “合成致死”療法為原本只能針對(duì)1個(gè)靶點(diǎn)的小分子靶向治療打開(kāi)了無(wú)限想象空間。這既有潛力針對(duì)部分傳統(tǒng)上不可成藥的常見(jiàn)致癌基因；又能克服由常規(guī)靶向療法耐藥突變的一些情況；此外，還可通過(guò)聯(lián)合用藥，造成主動(dòng)合成致死的情況。可以說(shuō)，合成致死作為腫瘤治療的新興領(lǐng)域，前途無(wú)限。當(dāng)前，合成致死領(lǐng)域商業(yè)化成功運(yùn)作的只有PARP抑制劑，也是競(jìng)爭(zhēng)激烈的賽道。與其在PARP抑制劑這片紅海中內(nèi)卷，不如轉(zhuǎn)而嘗試以上剛剛嶄露頭角的靶點(diǎn)，尋找適合自己的差異化破局之道。 參考來(lái)源 Yuanxiang Wang et al; Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery; J. Med. Chem. 2018, 61, 9429−9441； Yudao shen et al; Discovery of First-in-Class Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Degraders; J. Med. Chem. 2020, 63, 9977−9989； Genetic control of cell size at cell division in yeast[J]. Nature, 1975, 256(5518): 547-551； Nijman S M, Friend S H. Potential of the Synthetic Lethality Principle[J]. Science, 2013, 342(6160): 809-811. DOI：10.1126/science.1244669； 《“合成致死”賽道風(fēng)再起，ATR抑制劑會(huì)是下一片藍(lán)海？》，免疫時(shí)間，2022-06-06。 文章來(lái)源于：【藥渡Daily】公眾號(hào)---（閱讀全文、轉(zhuǎn)載、投稿可關(guān)注公眾號(hào)） 原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)發(fā)需聲明�。。∽髡撸何⒚� 作者：藥渡仿制 |
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