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文章鑒賞：UfSP2調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機(jī)制
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文章鑒賞：Dynamic recruitment of UFM1-specific peptidase 2 to the DNA double-strand breaks regulated by WIP1 人體細(xì)胞每天遭受的DNA損傷高達(dá)100000次以上，影響因素包括內(nèi)源性因素（比如人體代謝物氧化自由基）和外源性刺激（紫外線照射、電離輻射、環(huán)境污染及化學(xué)毒素）。DNA雙鏈斷裂（DSB）是最致命的DNA損傷類型，一旦發(fā)生DSB，頂端激酶ATM將快速激活并迅速啟動(dòng)DNA損傷反應(yīng)信號(hào)[1-2]。 ATM激活受到多種翻譯后修飾的共同調(diào)節(jié)，如泛素化、磷酸化、乙酰化和甲基化等等。UFM�；B接酶UFM1特異性肽酶2（UfSP2）是一類去除UFM1�；拿福饲耙延袌�(bào)道UfSP2能夠抑制ATM激活，但UfSP2如何調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)的機(jī)制仍未清楚[3-4]。來自美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的樓振坤團(tuán)隊(duì)近期在Sample Text 雜志上發(fā)表了題為“Dynamic recruitment of UFM1-specific peptidase 2 to the DNA double-strand breaks regulated by WIP1 ”的研究論文，揭示了UfSP2如何精確調(diào)控ATM通路進(jìn)而影響DNA損傷修復(fù)進(jìn)程。 [swf]https://641331.freep.cn/641331/fig%201.png[/swf] Fig. 1 UfSP2 suppresses ATM activation. 作者首先用UfSP2敲除的293T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄回野生型的UfSP2或不帶去甲酰酶活性的UfSP2，輻射條件下檢測(cè)了ATM表達(dá)及其磷酸化水平，驗(yàn)證了UfSP2去磷酸化H4并抑制ATM激活（Fig. 1） [swf]https://641331.freep.cn/641331/fig%202.png[/swf] Fig. 2 Recruitment of UfSP2 to DSB is later than UFL1 recruitment following IR. 利用免疫共熒光的方法, 作者檢測(cè)了UFL1和UfSP2的動(dòng)態(tài)分布，結(jié)果顯示，和UFL1相比，UfSP2以較慢的動(dòng)力學(xué)招募到DSB，并在DSB處去除UFM1 (Fig. 2)。但UfSP2如何被招募到DSB，仍是未知，因此作者篩選了DNA損傷反應(yīng)中的潛在相互作用蛋白，發(fā)現(xiàn)UfSP2可以與Mre11相互作用（Fig. 3a）。通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)UfSP2在IR后立即從MRN解離，當(dāng)ATM激活過程完成時(shí)，其與MRN復(fù)合物的相互作用在IR后2小時(shí)則逐漸恢復(fù)（Fig. 3a）， MRE11的缺失則會(huì)影響UfSP2病灶的形成（Fig. 3b，c），這些結(jié)果表明，UfSP2是由MRN復(fù)合體招募到DNA雙鏈斷裂部位的。 [swf]https://641331.freep.cn/641331/fig%202.png[/swf] Fig. 3 The interaction of UfSP2 with the MRN complex is regulated by ATM-mediated phosphorylation. ATM是DSB誘導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)中重要的上游激酶，通過分析UfSP2的蛋白質(zhì)序列和WB方法，作者發(fā)現(xiàn)ATM調(diào)節(jié)UfSP2的磷酸化并影響其與MRN的結(jié)合，通過免疫共沉淀的方法，確定了UfSP2的去磷酸化受到Wip1調(diào)控（Fig. 4）。 [swf]https://641331.freep.cn/641331/fig%204.png[/swf] Fig. 4 The phosphatase WIP1 removes phospho-group from UfSP2 induced by ATM. DNA雙鏈斷裂的損傷修復(fù)機(jī)制已有大量的報(bào)道， ATM是已知的最為關(guān)鍵的上游激酶。本文作者通過一系列的實(shí)驗(yàn)，提出了UfSP2對(duì)ATM激活的微妙負(fù)調(diào)制機(jī)制：正常情況下，UfSP2與MRN復(fù)合物結(jié)合，一旦發(fā)生DSB，ATM迅速激活并誘導(dǎo)UfSP2磷酸化，導(dǎo)致UfSP2從MRN復(fù)合物脫落，DNA損傷修復(fù)程序啟動(dòng)；當(dāng)ATM激活過程完成時(shí)，UfSP2在Wip1調(diào)控下去磷酸化，并在MRN招募下緩慢重新結(jié)合到DSB部位，抑制ATM的過度激活以防止細(xì)胞凋亡，從而保證了細(xì)胞既能快速修復(fù)DNA雙鏈斷裂又不會(huì)發(fā)生過度修復(fù)。該發(fā)現(xiàn)首次闡明了UfSP2參與DSB修復(fù)的作用機(jī)制，對(duì)ATM通路做出了重要的修正。 文章通訊作者樓振坤教授來自美國(guó)的梅奧醫(yī)學(xué)中心，長(zhǎng)期致力于DNA損傷修復(fù)研究（長(zhǎng)按下方圖片掃碼可訪問作者主頁）。 [swf]https://641331.freep.cn/641331/fig%205.jpg[/swf] 關(guān)于Genome Instability & Disease： Genome Instability & Disease （GIAD）是深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部與意大利米蘭分子腫瘤研究所 (IFOM) 的英文官方出版物，由Springer Nature 集團(tuán)出版 ( ISSN: 2524-7662 ) 。雜志主要發(fā)表基因組穩(wěn)定性維持機(jī)制及其相關(guān)人類疾病的分子機(jī)制和治療應(yīng)用的高質(zhì)量、同行評(píng)審的原創(chuàng)研究論文、綜述、簡(jiǎn)短通信、實(shí)驗(yàn)方案和評(píng)論文章。期刊目前共有編委51名，包括5名院士和5名會(huì)士，19名國(guó)際編委，均來自DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域的知名科學(xué)家。主編是深圳大學(xué)的朱衛(wèi)國(guó)教授和意大利IFOM的Marco Foiani教授。 自2020年正式創(chuàng)刊以來，GIAD已連續(xù)出版18期，平均篇下載量超過1200次，被CNKI、Google Scholar 等多個(gè)數(shù)據(jù)庫收錄，部分文章已被PubMed和SCI收錄。 [swf]https://641331.freep.cn/641331/%E5%8C%BB%E5%AD%A6%E9%83%A8%E7%A7%91%E7%A0%94%E5%8A%9E%20%E5%AF%B9%E6%8A%98%E9%A1%B5%20a3%20250%E9%93%9C%E7%89%88%E7%BA%B8%E5%8F%8C%E9%9D%A2%E5%BD%A9%E8%89%B2%20%E5%8E%8B%E7%97%95%E5%AF%B9%E6%8A%98%20100%E4%BB%BD_%E9%A1%B5%E9%9D%A2_2.jpg[/swf] 期刊編委團(tuán)隊(duì) https://641331.freep.cn/641331/% ... 1%B5%E9%9D%A2_1.jpg 期刊已被收錄的數(shù)據(jù)庫 [swf]https://641331.freep.cn/641331/7326471523911432953-115.jpg[/swf] 作為新刊，部分文章已被Pubmed收錄 Genome Instability & Disease 主要發(fā)表以下領(lǐng)域的文章： Topics may include, but are not limited to: Ø Cell cycle checkpoints Ø DNA damage response Ø Post-translational modifications Ø Epigenetic regulation Ø Radio/chemotherapeutic sensitization Ø Genome stability genes as a therapeutic target Ø Genome instability-associated diseases Ø Neurodegenerative diseases Ø DNA damage-based therapy and drug discovery 參考文獻(xiàn)： 1. Lavin, M. F. (2008). Ataxia-telangiectasia: From a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 9, 759–769. 2. Lee, J. H., & Paull, T. T. (2004). Direct activation of the ATM protein kinase by the Mre11/Rad50/Nbs1 complex. Science, 304, 93–96. 3. Qin, B., Yu, J., Nowsheen, S., Wang, M., Tu, X., Liu, T., Li, H., Wang, L., & Lou, Z. (2019). UFL1 promotes histone H4 ufmylation and ATM activation. Nature Communications, 10, 1242. 4. Wang, Z., Gong, Y., Peng, B., Shi, R., Fan, D., Zhao, H., Zhu, M., Zhang, H., Lou, Z., Zhou, J., Zhu, W. G., Cong, Y. S., & Xu, X. (2019). MRE11 UFMylation promotes ATM activation. Nucleic Acids Research, 47, 4124–4135. |
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chenhuanlong
禁蟲 (文學(xué)泰斗)
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runner_stu(金幣+1): 謝謝參與
runner_stu(金幣+1): 謝謝參與
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5樓2023-01-04 19:00:05
10樓2024-11-17 19:49:20
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bush2867樓
2023-01-04 20:48
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yuekong6樓
2023-01-04 19:10
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tzynew2樓
2023-01-04 16:31
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XG-WUST8樓
2023-01-05 07:00
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