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小柴不拆
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動物造模 | 膀胱癌動物模型的構(gòu)建
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膀胱癌（Bladder cancer，BC）是膀胱黏膜上的惡性腫瘤，是世界上第九大常見惡性腫瘤。其發(fā)病率男性比女性高 2~10 倍，死亡率男性為女性 4.0 倍，城市發(fā)病率高于農(nóng)村。有研究者通過實驗證實腫瘤微環(huán)境對腫瘤進(jìn)展過程的影響，認(rèn)為研究膀胱癌發(fā)病及轉(zhuǎn)移的機(jī)制離不開膀胱癌動物模型。建立理想的膀胱腫瘤動物模型，對于膀胱腫瘤的生物學(xué)研究、抗腫瘤藥物的研發(fā)、人類膀胱癌個體化治療至關(guān)重要。 膀胱腫瘤動物模型主要分為5類：原位致癌物誘發(fā)性膀胱癌動物模型、原位移植瘤膀胱癌動物模型、原位自發(fā)性膀胱癌動物模型、原位基因工程膀胱癌動物模型、異位膀胱癌動物模型。每一種膀胱癌動物模型都有其優(yōu)點和缺點，因此實驗研究者應(yīng)按照其實驗?zāi)康膩磉x擇合理的動物模型。 動物的選擇 盡管狗或猴等大型哺乳動物在生物學(xué)上與人類更接近，但因為經(jīng)濟(jì)成本和倫理等問題，大型動物在膀胱腫瘤模型中較少使用。常用的動物有大鼠、小鼠、倉鼠、兔，其余還有幾內(nèi)亞豬、犬、猴等。 造模方法 01 原位致癌物誘發(fā)性膀胱癌動物模型 操作方法：目前誘導(dǎo)致癌的主流試劑為硝基呋喃噻唑甲酰胺(FANFT)、N-丁基-N(4-羥丁基)亞硝胺(BBN)和N-甲基亞硝基脲(MNU)3種。其中FANFT屬硝基呋喃類間接致癌化合物，一般可予口服途徑給藥，誘導(dǎo)發(fā)生時間8個月以上時實驗動物膀胱癌腫瘤形成率接近100%。BBN，MNU屬亞硝基類致癌物質(zhì)，BBN為直接或間接致癌試劑，可口服或膀胱灌注給藥，誘導(dǎo)發(fā)生時間需5~8個月。 實驗方法：例如，選用雌性 Fisher344 大鼠，給與含 0.05%N-丁基-N-(4-羥丁基)亞硝胺(BBN)飲用水 8 周。 模型評價： 優(yōu)點： 模型制作簡便，BBN及FANFT可口服給藥；MNU及BBN可經(jīng)尿道膀胱灌注給藥，精確控制誘導(dǎo)劑劑量、減少環(huán)境污染。 MNU誘導(dǎo)，周期短，且聯(lián)合應(yīng)用促癌劑(如對苯二酸)可進(jìn)一步縮短誘導(dǎo)實驗動物成瘤時間。 誘導(dǎo)成功率高，如控制好誘導(dǎo)劑作用時間及濃度，誘導(dǎo)成功率可達(dá)到100%。 可誘導(dǎo)的動物模型類型有很多，如大鼠、小鼠、犬、猴。 誘導(dǎo)劑有較強(qiáng)的特異性，對膀胱的選擇性質(zhì)，誘導(dǎo)的膀胱癌組織呈現(xiàn)多發(fā)、且以尿路上皮細(xì)胞病理類型為主的特征，與人類膀胱腫瘤的主要組織病理類型相近。 缺點： FANFT，BBN誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生所需時間長，超過半年。 誘導(dǎo)劑經(jīng)肝腎代謝，易損傷實驗動物肝腎功能，易導(dǎo)致高病死率。 誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生病理類型可為鱗狀上皮類型。 直接致癌試劑MNU易導(dǎo)致實驗動物尿道損傷，及相關(guān)并發(fā)癥狀。 對實驗動物行侵入性操作，對實驗人員有一定的技術(shù)要求。 因雌性動物制模容易，故常選雌性動物制模，但這與人類男性較女性多發(fā)膀胱腫瘤事實違背。 02 原位移植瘤膀胱癌動物模型 操作方法：將腫瘤單細(xì)胞懸液植入膀胱，建立原位移植瘤膀胱癌動物模型。 實驗方法：有研究者應(yīng)用一種新型實驗裝置，經(jīng)尿道插入實驗小鼠膀胱內(nèi)，定位膀胱黏膜切割破壞正常膀胱黏膜屏障，再灌入人膀胱癌細(xì)胞株E J進(jìn)行種植。 模型評價： 優(yōu)點： 注射法能精確控制所植入的膀胱腫瘤細(xì)胞數(shù)量。 對比異位膀胱癌動物模型，其更貼近膀胱癌在人體生物學(xué)行為。 灌注法誘導(dǎo)成瘤率高，誘導(dǎo)成功率可達(dá)97%，且成瘤率與植入腫瘤細(xì)胞的數(shù)量、存留接觸時間有關(guān)。 缺點： 需開放手術(shù)建立模型，對實驗人員有一定的技術(shù)要求，動物模型成活率易下降。 注射深度層次不易掌握，易導(dǎo)致癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移。 術(shù)后需應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，可影響膀胱癌的免疫治療，增加實驗變量。 灌注法所植入膀胱腫瘤細(xì)胞數(shù)量不定。 03 原位自發(fā)性膀胱癌動物模型 原位自發(fā)性膀胱癌動物模型與人類的原發(fā)性膀胱癌在多方面相同，實際應(yīng)用價值極高。其與人類原發(fā)性膀胱癌的相同之處主要包括： 1)在所有癌癥類型中所占比例，比如犬中膀胱癌發(fā)病率是1%~2%，最常見的病理類型是尿路上皮癌； 2)主要發(fā)病年齡； 3)致癌危險因素； 4)組織病理學(xué)特征； 5)臨床表現(xiàn)； 6)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況； 7)TNM分期； 8)分子水平生物學(xué)特征； 9)對單一化療藥物的反應(yīng)。 模型評價： 缺點： 原位自發(fā)性膀胱癌動物罕見； 模型制作困難、耗時； 模型制作重復(fù)性較難保證。 04 原位基因工程膀胱癌動物模型 實驗方法：通過基因工程技術(shù)處理所需實驗動物模型的特定目的基因，使其對致癌誘導(dǎo)劑的易感性增加。 模型評價： 優(yōu)點： 動物模型與人膀胱癌極為一致； 可從分子水平研究膀胱癌的基因功能。 缺點：對實驗人員技術(shù)水平及實驗設(shè)備要求極高。 05 異位膀胱癌動物模型 實驗方法：將腫瘤單細(xì)胞懸液或腫瘤組織塊植入實驗動物皮下（常選實驗動物肋腹或后腿處）、腹腔、靜脈，建立異位膀胱癌動物模型。 模型評價： 優(yōu)點： 操作相對簡單； 膀胱癌異位植入后發(fā)生率高，近100%。 缺點： 腫瘤在鼠類中的傳代成功率低，為15%~38%； 腫瘤組織塊植入法(腫塊包埋法)所植入膀胱腫瘤細(xì)胞數(shù)量不定。 總結(jié) 膀胱癌動物模型的建立及其成瘤或轉(zhuǎn)移情況的監(jiān)測已較為成熟，各具優(yōu)點與缺點，且均不能完全模擬人類膀胱腫瘤的生物學(xué)行為，故如何選擇適于自身情況的實驗方案，達(dá)到理想的實驗效果，對于膀胱腫瘤的生物學(xué)研究、抗腫瘤藥物的研發(fā)、人類膀胱癌個體化治療至關(guān)重要。 來源： [1]佟業(yè)飛,修有成,劉贊.膀胱癌動物模型的建立方法對比及成瘤監(jiān)測技術(shù)的進(jìn)展[J].臨床與病理雜志,2018,38(05):1092-1095. [2]王文佳.原位膀胱癌動物模型建立及鑒定的研究進(jìn)展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2021,41(02):356-359. [3]謝逸軒,王賽,朱飛鵬,苗明三.基于中西醫(yī)臨床病癥特點的膀胱癌動物模型分析[J/OL].中藥藥理與臨床:1-15[2022-10-11].DOI:10.13412/j.cnki.zyyl.20220322.002. |
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