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曹操小v新蟲 (初入文壇)
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[交流]
案例分析：晶習(xí)對溶解度和口服生物利用度的影響（1） 已有1人參與
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本文首發(fā)于【藥物晶型】公眾號，為筆者平時文獻(xiàn)閱讀筆記，可能有理解和表述不到位的地方，歡迎同行留言提出交流！！ 1 背景介紹 在藥物開發(fā)過程中，大家都會重視晶型問題，一方面法規(guī)申報要求藥物開發(fā)必須完成藥物多晶型的研究，一方面藥物多晶型影響著藥物的工藝開發(fā)以及藥效。但大家卻常常會忽略晶習(xí)的影響。晶習(xí)是藥物一個重要的質(zhì)量屬性，它直接影響藥物的固態(tài)屬性（如流動性、堆密度等）以及下游加工(過濾、干燥、壓片等操作步驟)。因此，在本文中分享一個不同晶習(xí)對藥物的溶解度和口服體內(nèi)生物利用度的影響案例：晶習(xí)如何影響溶解度、口服生物利用度？ 圖片 2 結(jié)果分析與討論 晶體在生長過程中由于晶軸的長短不一樣，其在不同的晶軸方向會有不同的生長速率，通常晶體在較短的晶軸方向會生長的更快。塞來昔布晶型III（a = 10.136 Å, b = 16.778 Å, c = 5.066 Å），c軸為其最短軸，因此，c軸方向為晶型III生長速率最快的軸，所以通過常規(guī)方法很容易制備得到針狀晶習(xí)。而晶體生長的速率又受到溶劑體系，結(jié)晶溫度，過飽和度等因素的影響，因此，通過改變過飽和度及析晶溫度，又成功制備得到了片狀晶習(xí)的晶型III。其偏光顯微鏡和電鏡圖譜如圖2所示： 圖片 如圖3、圖4和表1、表2所示，塞來昔布晶型III的兩種晶習(xí)有著相同的晶型、比表面積和粒徑，但卻表現(xiàn)出不同的溶解性能，在水和pH12的磷酸緩沖鹽溶液中，片狀晶習(xí)的溶解度均高于針狀晶習(xí)。 圖片 表1 熔點、熱焓值、粒徑和比表面積數(shù)據(jù)統(tǒng)計表 晶體與液體接觸時，其表面潤濕之后才會溶解，而不同晶習(xí)的不同晶面的潤濕性和表面自由能不一樣，因此會表現(xiàn)出不同的溶解度。在同一種液體中，更強(qiáng)的相互作用會造就更小的接觸角，如表3所示：在水和pH12的磷酸緩沖鹽溶液中，片狀晶習(xí)與水和pH12的磷酸緩沖鹽溶液均有更小的接觸角，片狀晶習(xí)與親水溶劑油更強(qiáng)的相互作用，因此片狀晶習(xí)表現(xiàn)出更好的親水表面自由能（表4）和潤濕性，片狀晶習(xí)在親水溶劑（水和pH12的磷酸緩沖鹽溶液）中具有更好的溶解度。 表3 接觸角 塞來昔布晶型III不同晶習(xí)的潤濕性和表面自由能差異反映出晶體表面基團(tuán)與溶液介質(zhì)之間相互作用的差異。而不同晶習(xí)的潤濕性和表面自由能差異來源于不同晶面所暴露的基團(tuán)不同。塞來昔布晶型III不同晶習(xí)的晶面指數(shù)化數(shù)據(jù)（圖5）表明：塞來昔布不同晶習(xí)的晶面占比存在顯著差異，片狀針習(xí)中（0 1 0）面的占比明顯高于針狀晶習(xí)。如圖6所示，塞來昔布晶型III為兩個相鄰的分子之間通過電子給受基團(tuán)形成雙氫鍵結(jié)構(gòu)，在（0 1 0）晶面暴露的是磺酰胺基部分，而在（0 0 1）晶面暴露的是苯甲基和三氟甲基。該結(jié)果也被XPS數(shù)據(jù)證明，XPS數(shù)據(jù)（表5）表明在片狀晶習(xí)表面存在較高的O、N、S主要來源（0 1 0）晶面中的磺酰胺基基團(tuán)。 圖片 如圖7所示：磺酰胺基基團(tuán)周圍具有較低的LP，表明該基團(tuán)與極性溶劑具有強(qiáng)相互作用；而甲基苯基部分具有較高的LP，與親水溶劑的相互作用較弱。片狀晶體中具有更多的極性晶面（0 1 0），該晶面與極性溶劑具有更強(qiáng)的相互作用。因此極性晶面占比較多的片狀晶體在親水介質(zhì)中有更高的溶解速率。 圖片 此外，片狀晶體不只具有更好的溶解度，片狀晶體還具有更好的體內(nèi)口服生物利用度。片狀的Cmax和Tmax有顯著統(tǒng)計學(xué)改善（圖7）。片狀晶體的Cmax比針狀高約20%，而片狀晶體的Tmax也顯著降低（表6）。 表6 生物利用度 圖片 3 總結(jié) 在該案例中通過改變結(jié)晶條件成功制備得到塞來昔布晶型III的針狀和片狀晶體。這兩種晶習(xí)樣品均具有相同晶體結(jié)構(gòu)，但在溶解動力學(xué)和潤濕性方面存在著顯著差異。在片狀晶體中具有更多的(0 1 0)極性晶面，而(0 1 0)晶面所暴露的為極性基團(tuán)磺酰胺基，因此，片狀晶體具有更好的表面自由能和潤濕性，也造成了片狀晶體和針狀晶體具有明顯的理化性質(zhì)和口服生物利用度的差異。晶習(xí)作為藥物一個重要的質(zhì)量屬性，不僅僅影響藥物的口服生物利用度和溶解度，還對藥物的可壓性、流動性、制劑工藝的選擇和干燥等產(chǎn)生顯著影響。但在藥物開發(fā)過程中大家卻常常忽視晶習(xí)的作用，因此，希望通過該案例的分享讓大家意識到藥物晶習(xí)的重要性，在后續(xù)藥物開發(fā)過程中制備和選擇合適的晶習(xí)，助力項目開發(fā)，實現(xiàn)項目的降本增效。 參考文獻(xiàn)： Sameer R Modi,Impact of Crystal Habit on Biopharmaceutical Performance of Celecoxib. |
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