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ining木蟲 (正式寫手)
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PNAS：突破！南京大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次闡明了治療哮喘和COPD的新靶點(diǎn)——苦味受體的作用機(jī)制
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苦味受體（Tas2R）為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），除了感受味覺外，苦味受體還可以有效地舒張氣道平滑肌，因此苦味受體被認(rèn)為是治療哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）藥物開發(fā)的新的作用靶點(diǎn)。但是，到目前為止，苦味受體引起的平滑肌舒張的下游作用機(jī)制一直存在爭議。 2022年6月23日，南京大學(xué)朱敏生教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海凱屹醫(yī)藥科技有限公司等多家機(jī)構(gòu)在國際知名期刊PNAS（IF=12.779）上發(fā)表題名為“Tas2R activation relaxes airway smooth muscle by release of Gαt targeting on AChR signaling”文章，文章證實(shí)苦味受體激活后，下游的Gαt從苦味受體Tas2R-Gαt/Gβγ復(fù)合體中解離，Gαt通過與乙酰膽堿受體（AChR）的Gq結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷了由Gq下游信號(hào)傳導(dǎo)引起的胞質(zhì)鈣升高，從而達(dá)到舒張平滑肌的作用。Gq與多個(gè)GPCR信號(hào)通路相關(guān)，Gαt對(duì)Gq的阻斷作用可影響多個(gè)病理指標(biāo)的進(jìn)程。 苦丁皂苷A（KE-A/KA），一種苦味受體激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示給予苦丁皂苷A后，可以有效緩解哮喘和COPD動(dòng)物的氣道收縮，同時(shí)對(duì)肺部炎癥以及氣道重塑均有明顯的改善。該文章首次闡明了苦味受體Tas2R舒張平滑肌的作用機(jī)制，預(yù)示苦味受體將成為哮喘和COPD的新型治療靶點(diǎn)。 AChR激活引起的胞質(zhì)鈣的升高是氣道平滑肌收縮的基本條件。研究者通過檢測平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，發(fā)現(xiàn)苦味物質(zhì)本身能誘導(dǎo)輕微的胞質(zhì)鈣釋放，同時(shí)苦味物質(zhì)對(duì)MCh誘導(dǎo)的鈣釋放具有顯著的抑制作用。這種制動(dòng)作用抑制了由AChR激活引起的肌球蛋白輕鏈磷酸化導(dǎo)致的平滑肌收縮，達(dá)到舒張平滑肌的效果。 Tas2R下游的Gαt蛋白是由Gnat1/2/3基因編碼，具有GTP酶活性。研究者構(gòu)建了Gnat1/2/3基因敲除小鼠，通過對(duì)基因敲除小鼠的支氣管平滑肌進(jìn)行研究，結(jié)果顯示苦味物質(zhì)對(duì)于基因敲除小鼠MCh引起的胞內(nèi)鈣離子濃度增加的抑制作用明顯減弱。平滑肌舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果顯示Gnat1/2/3基因敲除后，苦味物質(zhì)引起的平滑肌舒張作用被抑制。 Gnat基因編碼的蛋白與Gq蛋白結(jié)構(gòu)十分相似，研究者將M3型乙酰膽堿受體（MAChR M3）和Gnat1蛋白進(jìn)行了免疫熒光染色，結(jié)果顯示氣道平滑肌細(xì)胞膜表面Gnat1與MAChR M3位置是交疊的，說明Gnat1與MAChR M3在平滑肌細(xì)胞膜上是同時(shí)存在，且物理位置是共存的。免疫共沉淀結(jié)果顯示，MAChR M3和Gnat1蛋白有相互作用。此外，試驗(yàn)結(jié)果顯示，Gnat蛋白的超量表達(dá)能直接抑制AChR激活引起的鈣離子濃度的升高。 本文中，研究者建立了大鼠COPD模型，用來評(píng)估苦味物質(zhì)（苦丁皂苷A，KE-A）對(duì)COPD的治療效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過6周霧化給藥，苦丁皂苷A給藥組，動(dòng)物肺通氣功能指標(biāo)明顯改善，平均 FEV0.2/FVC同陰性對(duì)照組相比存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＜0.05）。苦丁皂苷A溶液顯著地緩解了COPD大鼠的氣流受限癥狀。同時(shí)對(duì)COPD大鼠肺部炎癥以及氣道重塑均有明顯的改善作用。 研究者還建立了小鼠肺部急性炎癥模型，用來評(píng)估苦味物質(zhì)（苦丁皂苷A）對(duì)肺部炎癥的治療效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，模型小鼠經(jīng)霧化給予苦丁皂苷A后，能顯著降低肺部炎癥因子的表達(dá)，對(duì)肺部急性炎癥有明顯的改善作用。 綜上所述，文章首次闡明了苦味受體信號(hào)通路，苦味物質(zhì)通過激活Tas2R并從Gαt-Gβγ復(fù)合物中釋放Gαt，釋放的Gβγ導(dǎo)致PLCβ4激活和IP3產(chǎn)生，從而介導(dǎo)了信號(hào)級(jí)聯(lián)感測苦味所必需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放。與此同時(shí)，釋放的Gαt易位，并與AChR的Gq結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而終止AChR信號(hào)下游轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到抑制鈣釋放的作用。 本文的機(jī)制研究過程，強(qiáng)調(diào)了收縮信號(hào)和苦味信號(hào)在氣道平滑肌舒張機(jī)制中相互作用的重要性。同時(shí)研究證實(shí)了苦味物質(zhì)（苦丁皂苷A）在舒張氣道平滑肌的基礎(chǔ)上還能緩解肺部炎癥和氣道重塑�？辔妒荏w作用機(jī)制和作用效果的闡明，將推動(dòng)苦味受體成為哮喘和COPD的新型治療靶點(diǎn)。 文章鏈接：PNAS：突破！南京大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次闡明了治療哮喘和COPD的新靶點(diǎn)——苦味受體的作用機(jī)制 |
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