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如此復(fù)雜的生產(chǎn)場地變更，怎么做？
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變更生產(chǎn)場地法規(guī)要求：2021年1月13日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告（2021年 第8號），其中第12條至第16條介紹了藥品生產(chǎn)場地變更管理；《辦法》詳細(xì)劃分了當(dāng)前變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的情形，明確變更的申請流程，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)落實主體責(zé)任，按照要求進行研究、評估和必要的驗證，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請。省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件的有關(guān)信息進行更新。所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》的變更審批過程中，依職責(zé)做好現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評，督促持有人持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更前藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品，隨即，各省局也在不同時間分別細(xì)化了變更生產(chǎn)場地的細(xì)則和要求。 紙上得來終覺淺絕知此事要躬行，研讀完國家局各項法規(guī)和各省的變更細(xì)則以后，遇到復(fù)雜的生產(chǎn)場地變更問題還是覺得無從下手，為了讓同行在遇到該類問題時少走彎路，我結(jié)合自己進行生產(chǎn)場地變更的經(jīng)驗和大家一起梳理一下復(fù)雜情形下變更生產(chǎn)場地的流程和注意事項。 前情提要：持有人取得批準(zhǔn)文號，擬在原委托生產(chǎn)企業(yè)之外再增加受托企業(yè)，受托企業(yè)為新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，已取得生產(chǎn)許可證，目前無品種生產(chǎn)，沒有進行GMP符合性檢查;持有人在增加生產(chǎn)場地時，處方工藝不變更，設(shè)備型號設(shè)備工作原理一致，持有人和生產(chǎn)企業(yè)均在同一個省。 問題來了：是持有人先增加生產(chǎn)場地進行B證增項，還是受托企業(yè)先進行GMP符合性檢查？持有人增加生產(chǎn)場地時需要受托企業(yè)提供GMP符合性檢查報告，如此看來需要受托企業(yè)先進行GMP符合性檢查申請；待受托企業(yè)去申請GMP符合性檢查時，確又發(fā)現(xiàn)因為沒有具體品種，GMP符合性檢查申請而無法進行，如此陷入了先有雞還是先有蛋的死循環(huán)。 申報流程：到底怎么走？根據(jù)法規(guī)，結(jié)合實際情況與相應(yīng)省局溝通協(xié)調(diào)，梳理如下申報流程。 圖片 申報流程中各環(huán)節(jié)關(guān)注點： 圖片 1.對生產(chǎn)場地變更評估、驗證 圖片 變更生產(chǎn)場地前，持有人應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，對藥品生產(chǎn)場地變更開展研究、驗證。驗證前需要對受托生產(chǎn)企業(yè)進行審計、與委托生產(chǎn)企業(yè)簽定生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，然后根據(jù)驗證方案開展工作。 1.1委托生產(chǎn)審計 藥品上市許可持有人對藥品全生命周期負(fù)責(zé)，持有人在變更生產(chǎn)場地前需進行綜合評估，通過對受托企業(yè)全方位審計，考察受托方的技術(shù)人員，廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力，以及質(zhì)檢機構(gòu)、檢測設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足擬委托生產(chǎn)藥品的需要。對委托生產(chǎn)企業(yè)審計需有委托生產(chǎn)審計記錄，形成委托生產(chǎn)審計報告，審計記錄需詳實完整、真實可靠，審計報告中需包含審計過程中存在的主要問題及其風(fēng)險進行評估、整改建議和跟蹤檢查結(jié)果。 1.2委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議 持有人應(yīng)當(dāng)與受托方簽署委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確雙方藥品質(zhì)量責(zé)任，質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合國家規(guī)定，不得通過質(zhì)量協(xié)議轉(zhuǎn)移依法應(yīng)由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任；持有人應(yīng)當(dāng)定期開展審核及評估，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)根據(jù)國家藥監(jiān)局《關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南 （2020 年版 ）》的公告（2020年第107號）要求制定。 1.3驗證工作開展 圖片 1.4驗證批樣品銷售 驗證結(jié)束后，持有人進行對比研究，申請生產(chǎn)場地變更等后續(xù)工作，待所有工作完成，生產(chǎn)場地變更獲得許可，符合性檢查結(jié)束后，產(chǎn)品符合上市放行要求后，驗證批樣品可否上市銷售？2021年9月28日官方答復(fù)：不可以。 圖片 圖片 2. 研究驗證內(nèi)容 圖片 總體要求：通過一系列對比研究，評估生產(chǎn)場地變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，確保生產(chǎn)場地變更后對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響。 序號 研究項目 要求 1 變更情況和原因 說明變更的具體情況和原因，對變更后相關(guān)工續(xù)進行研究或驗證，工藝復(fù)雜、高風(fēng)險產(chǎn)品要進行三批工藝驗證 2 處方工藝生產(chǎn)過程控制對比研究 比較變更前后處方工藝、生產(chǎn)過程控制，比較新舊場地生產(chǎn)設(shè)備情況（設(shè)備廠家、型號、材質(zhì)、原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)），如因上述因素改變而發(fā)生關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)進行相應(yīng)研究，并備案或補充申請 3 樣品質(zhì)量對比研究 比較變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)。變更前后多條溶出曲線相似性良好，雜質(zhì)譜一致，關(guān)鍵理化性質(zhì)無顯著差異。 4 樣品檢驗 對變更后生產(chǎn)的1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 5 穩(wěn)定性研究 對變更后 1-3 批樣品進行加速和長期穩(wěn)定性研究，與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。 圖片 3.生產(chǎn)場地變更申報資料要求 圖片 各省對該類材料要求大同小異，下面已安徽省為例進行梳理 圖片 圖片 圖片 圖片 圖片 4. GMP符合性檢查申報資料要求 圖片 根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的公(2020年 第47號)附件2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請材料清單提交1~14號申報資料即可。 圖片 5.辦理流程 圖片 申請人登錄安徽政務(wù)服務(wù)網(wǎng)（https://www.ahzwfw.gov.cn）,找到相應(yīng)申請事項，提交申報信息并上傳電子申報材料。 1.受理：窗口工作人員審查申請材料，對申請材料齊全且符合法定形式的，出具《受理通知書》；申請材料不齊全或不符合法定形式的，一次性告知需要補正的全部內(nèi)容，并出具《補齊補正通知書》。 2.審查：省局許可注冊處審核申請材料內(nèi)容，涉及技術(shù)審評（或現(xiàn)場檢查）的轉(zhuǎn)省藥品審評查驗中心。 3.決定：省局許可注冊處依據(jù)綜合評定意見，提出審批建議報首席代表或省局分管領(lǐng)導(dǎo)審批。符合要求的，出具《準(zhǔn)予行政許可決定書》及證照（批件）；不符合要求的，出具《不予行政許可決定書》。對不予許可的應(yīng)說明理由，并告知申請人依法享有申請行政復(fù)議或提起行政訴訟的權(quán)利。 4.辦結(jié)送達：根據(jù)申請人申請的送達方式，省藥品監(jiān)管局窗口送達《準(zhǔn)予行政許可決定書》及證照（批件）或《不予行政許可決定書》，并信息公開。 圖片 圖片 6.變更完成 圖片 圖片 聲明：本文搬運分享于公眾號【注冊圈】，小編對文中所述觀點持中立態(tài)度，僅供參考。文章版權(quán)歸原作者所有。如涉及違規(guī)或是其他問題請版主刪除 |
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