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DNA編碼組合化合物庫在藥物篩選領域的發(fā)展現(xiàn)狀及應用前景
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匈牙利羅蘭大學Arpad Furka教授在MedComm發(fā)表文章：DNA編碼組合化合物庫在藥物篩選領域的發(fā)展現(xiàn)狀及應用前景 組合化學（Combinatorial Chemistry）是用巧妙的方法和步驟，利用某些單體或基本化合物，快速合成大量化合物[1]，自此概念的提出以來，已受到藥物研究界的廣泛關注和探索。但如何從大規(guī)模，復雜的化合物庫中高效快速的篩選出具有生物活性的物質，是目前醫(yī)學研究和藥物開發(fā)面臨的巨大挑戰(zhàn)。匈牙利羅蘭大學Arpad Furka教授在Wiley發(fā)行的MedComm上發(fā)表展望文章“Combinatorial echnology revitalized by DNA-encoding”， 重點闡述了兩種重要的化合物篩選分析方法，OBOC（One Bead One Compound）庫和DNA編碼組合化合物庫（DNA-Encoded Combinatorial Library，DECL），尤其是DECL的原理、優(yōu)勢、發(fā)展現(xiàn)狀及應用前景，DECL有望快速精準和經(jīng)濟地大量合成和篩選藥物，實現(xiàn)藥物研究的速度和效率上的巨大飛躍，為將來更多的疾病治療的新藥開發(fā)奠定基礎[2]。 本文中，作者先介紹了OBOC庫的組成和基本特征，簡要描述了OBOC庫的篩選方法以及篩選過程中對微粒的處理，認為OBOC庫篩選功能強，可廣泛應用于藥物研究，然而對單個珠的處理會減緩OBOC庫篩選的過程。隨著組合化學技術的發(fā)展，DNA編碼概念被引入，并實際振興了組合技術，發(fā)展成DNA編碼組合化合物庫（DECL）。DECL的設計和篩選是當前新藥發(fā)現(xiàn)領域最前沿的技術之一，這種篩選是將目標靶點蛋白和整個DNA編碼化合物庫進行篩選（圖1），憑借其庫容量大、篩選速度快的特點，已成為新藥篩選的主流方法之一，并且，DECL以自身的特點和優(yōu)勢可創(chuàng)造性的解決OBOC庫的缺陷。 圖1 Combinatorial technology comprises the synthesis of a mixture containing a high number of compounds in one procedure and screening the mixture also in one procedure 作者介紹了三類可溶性DNA編碼組合化合物庫，其一是以DNA為模板的化學合成（DNA-templated synthesis，DTS）組成的DECLs，主要由兩個庫組成，第一個是組合模板庫，其成員一端連接有多功能合成砌塊（building block，BB）的DNA鏈。第二個庫含有一個通過裂解鍵連接到DNA編碼區(qū)的BB，當兩個庫混合時，第二個BBs的編碼區(qū)與模板庫鏈上的部分區(qū)域堿基互補，形成雙鏈，退火區(qū)發(fā)生退火，然后通過共價鍵的形式使第一庫的BB與第二庫的BB相結合，形成DECL。其二是通過序列編碼路由方法組成DECL，在編碼的DNA寡聚體中使用分割和堆積法，構建一個模板庫（基因庫），組成DECL。其三是使用約克托升級反應器（yoctoliter-scale reactor，yocto）來組成DECLs。yocto反應器可通過反復的突變、翻譯、選擇和擴增進行分子進化。 總之，作者認為組合技術在被發(fā)明40年后仍是藥物發(fā)現(xiàn)領域的重要技術，隨之產(chǎn)生的DNA編碼組合化合物庫已被廣泛應用于藥物研究，例如合成和篩選新藥，成本低廉的同時，還可實現(xiàn)大量分子同時與靶點進行篩選 [3]。DNA編碼技術也有其局限性，如許多有機合成方法的反應條件于DNA不相容，被DECL排除在外，但未來隨著技術發(fā)展，還有更大的優(yōu)化和發(fā)展空間，實現(xiàn)DNA編碼組合化合物庫篩選技術的突破和創(chuàng)新。 參考文獻： [1] Furka á. Combinatorial chemistry: 20 years on …. Drug Discov. Today. 2002;7(1):1-4. [2] Furka A. Combinatorial technology revitalized by DNA-encoding. MedComm. 2021;1–9. https://doi.org/10.1002/mco2.84 [3] Goodnow RA Jr, Dumelin CE, Keefe AD. DNA-encoded chemistry: enabling the deeper sampling of chemical space. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:131-147. 上傳1.jpg 上傳2.jpg |
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2021-09-13 11:25:42, 93.65 K
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 DNA編碼化合物庫 |
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