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墨竹居士新蟲 (初入文壇)
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FDA對ADC非臨床安全性的審評考量是什么？答案都在這！ 已有1人參與
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本文由奧來恩團(tuán)隊原創(chuàng) 近十年來，隨著抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）技術(shù)的不斷完善，ADC上市新藥的數(shù)量逐漸增加。截至2021年5月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了11個ADC新藥。此外，在超過350個在研項目中，超過60個ADC正處于美國臨床II期和III期研究階段。由于ADC藥物設(shè)計的復(fù)雜性和多樣性，需要考慮抗體、連接子（Linker）、以及小分子毒素（Toxin）三個基本成分及它們之間的合理組合，F(xiàn)DA對ADC的審評也不同于傳統(tǒng)化學(xué)藥品與生物制品。本期《奧來恩專家解讀》將概要介紹FDA對于ADC非臨床安全性的審評要點。 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是通過連接子將具有生物活性的小分子藥物（Payload）偶聯(lián)至抗體（主要是單克隆抗體）上而產(chǎn)生的一種含有三個組成成分的藥物。目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的ADC絕大多是抗腫瘤藥物，這些藥物絕大多數(shù)利用抗體與腫瘤細(xì)胞的靶向抗原的特異性結(jié)合，將小分子藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)而發(fā)揮其殺傷腫瘤的作用。理論上與抗體藥物相比，ADC通常應(yīng)該具有更高效的殺傷腫瘤細(xì)胞作用。 01.ADC安全性評價關(guān)注的要點是什么？ ADC與小分子化學(xué)藥物相比，在血液中的半衰期較長，清除、消除以及生物分布也有其自身特點，因此，ADC安全性評價也與小分子藥物有所不同。目前第二代與第三代的ADC安全性評價主要包括靶點毒性（On-target Toxicity）與脫靶毒性（Off-target Toxicity）。前者是由于ADC能與正常細(xì)胞的靶抗原相結(jié)合所導(dǎo)致，因此在安全性評價中需要考慮采用表現(xiàn)出與人相似的，具有非靶組織交叉反應(yīng)的動物種屬進(jìn)行。目前脫靶毒性成為了安全性評價的關(guān)注熱點，主要是由于偶聯(lián)的不穩(wěn)定性，使得正常細(xì)胞通過非特異性攝入了偶聯(lián)的小分子藥物導(dǎo)致（主要通過Fc受體介導(dǎo)的胞吞作用、與FcRn的結(jié)合以及胞飲作用（Pinocytosis））。在不具有組織交叉反應(yīng)的動物種屬進(jìn)行安全性評價可以在一定程度預(yù)測其脫靶毒性，也可為提高ADC研發(fā)成功率提供重要支持。 02.FDA對ADC IND安全性評價有何要求？ • 總體原則 目前FDA并沒有發(fā)布專門的ADC安全性評價的指導(dǎo)原則，但是對抗腫瘤ADC的審評的總體考量是參照抗腫瘤生物制品，同時結(jié)合ADC的特異性，采用具體問題具體分析(Case-by-case）的評價策略。與常規(guī)生物制品相比，除了需要對ADC本身進(jìn)行安全性評價，F(xiàn)DA還增加了對偶聯(lián)的小分子藥物與連接子的安全性評價的要求。但是，如果小分子藥物或者帶有連接子的小分子藥物已有充分的安全性信息（如小分子是已上市藥物），則不需要單獨對其進(jìn)行毒性研究。 • 動物種屬選擇 由于ADC具有抗體藥物與化學(xué)藥物的雙重屬性，在安全性評價的動物試驗中，應(yīng)選擇與藥理學(xué)作用機(jī)制相關(guān)的動物種屬（如動物模型上存在受體或靶抗原表位，ADC 能夠與其靶點結(jié)合并產(chǎn)生預(yù)期的藥理學(xué)作用）。與生物制品相似，可以選擇一種相關(guān)動物種屬進(jìn)行毒理學(xué)試驗，常用的動物種屬，例如非人靈長動物（NHP）。 • 安全性評價 與其他藥物相同，需要對ADC進(jìn)行全面的安全性評價。對于抗腫瘤ADC，評價標(biāo)準(zhǔn)與抗腫瘤生物制品類似，ADC作為一個整體藥物可以進(jìn)行“有限”的毒理學(xué)研究以評價其安全性，通常包括單次和重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗。而ADC半衰期延長，對于每三周用藥1次的臨床擬用給藥頻率，僅單次給藥毒性試驗不足以支持臨床用藥。如果小分子或者連接子沒有充分的安全性信息（全新或者研究數(shù)據(jù)有限），則也需要包含對小分子或者連接子的毒理學(xué)研究。此外，由于抗藥物抗體（Anti-drug Antibody, ADA）的產(chǎn)生，在臨床試驗的安全性與有效性評估中，應(yīng)當(dāng)考慮增加檢測血漿中整體藥物ADA與小分子藥物的濃度。 • 安全藥理學(xué)研究 對于抗腫瘤ADC，通常不需要進(jìn)行單獨的安全藥理學(xué)試驗。一般會在單次給藥或者重復(fù)給藥的毒理研究中對安全性藥理指標(biāo)進(jìn)行評價。 • 免疫原性研究 與生物制品類似，ADC因為包含抗體結(jié)構(gòu)，也有產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)的潛在風(fēng)險。需要指出的是，免疫原性并不屬于ADC的一種毒性反應(yīng)。但是免疫原性反應(yīng)中產(chǎn)生ADA，會對于ADC的藥理學(xué)作用和/或毒理學(xué)產(chǎn)生一定影響。例如，ADA的形成對藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）參數(shù)、毒性反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以及長期藥效（由于中和抗體的產(chǎn)生）等會產(chǎn)生一定影響。值得注意的是，在動物試驗中觀察到ADA并不能代表人體內(nèi)一定會出現(xiàn)。 03.FDA對ADC上市申請有何要求？ 抗腫瘤ADC提交BLA前，需要提交長期毒理學(xué)研究資料。對于其他毒性研究資料，例如遺傳毒性、生殖與發(fā)育毒性、免疫毒性（如細(xì)胞因子釋放試驗）、光毒性試驗以及致癌性研究等，則根據(jù)ADC的特點（如作用機(jī)制、適應(yīng)癥人群）以及與FDA達(dá)成的協(xié)議，可以減少或免除部分試驗，或在藥物上市后再提交。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了11種ADC，全部都用于抗腫瘤治療，其中有些ADC獲得加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval），如Zynlota（loncastuximab tesirine）。根據(jù)我們對已經(jīng)獲批的11種ADC的非臨床安全性研究可以看出，除了長期毒性試驗外，用于支持安全性評價的其他毒理學(xué)試驗，每個ADC并不完全相同。 04.奧來恩如何幫助您成功獲批ADC？ 奧來恩作為專業(yè)化的新藥法規(guī)咨詢與注冊團(tuán)隊，憑借多年的FDA、NMPA及其他主要國際市場的藥政法規(guī)與注冊專長，包括多個準(zhǔn)備和申請F(tuán)DA IND、NDA/BLA、加快通道認(rèn)定（快速通道認(rèn)定、突破性治療認(rèn)定和優(yōu)先審評）和孤兒藥認(rèn)定的成功經(jīng)驗，為您提供差距分析、申請策略規(guī)劃、資料準(zhǔn)備以及與FDA的有效溝通交流，助力加快您的新藥研發(fā)并早日成功獲批、造�；颊�。 信息來源： [1] ICH Guidance S6（R1）Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. May 2012. [2] FDA Guidance for Industry: S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals. May 2010. [3] FDA Guidance for Industry: S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals Questions and Answers. June 2018. |
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