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揭示基因表達(dá)調(diào)控新層面
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揭示基因表達(dá)調(diào)控新層面 在幾乎每個人類細(xì)胞的內(nèi)部都有著一個直徑為6微米（大約是人類頭發(fā)寬度的1/300）的細(xì)胞核，細(xì)胞核中填滿了大約3米長的DNA。DNA被緊密壓縮裝在細(xì)胞核內(nèi)，其必須要接近細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機器才能充當(dāng)指令引導(dǎo)所有的細(xì)胞過程。長期以來科學(xué)家們都認(rèn)為DNA的包裝方式影響了基因表達(dá)。現(xiàn)在，Whitehead研究所的研究人員提供了首個證據(jù)，證實DNA支架（scaffolding）可導(dǎo)致基因表達(dá)增強和抑制。 Whitehead研究所成員、麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Richard Young說：“第一次，我們看到了染色體結(jié)構(gòu)促成了基因控制。在過去，人們對于染色體結(jié)構(gòu)有可能影響基因控制的機制提出了各種觀點，現(xiàn)在其中一個通過了試驗檢測，被證實是正確的�！� DNA支架分為幾個結(jié)構(gòu)層次，從DNA纏繞組蛋白形成核小體的線珠結(jié)構(gòu)，包含與各種調(diào)控元件相互作用的多個DNA環(huán)的拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（topologically associated domain），到高度濃縮的染色體。 利用小鼠胚胎干細(xì)胞（ESCs）展開研究，Young實驗室檢測了拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域內(nèi)的支架景觀。研究人員過去知道Cohesin和CTCF蛋白可結(jié)合到一些ESC重要基因周圍的DNA上，但他們并不清楚這些蛋白對于DNA三維組織的影響（延伸閱讀：Nature新文章：染色體的骨架 ）。利用一種稱作為ChIA-PET的技術(shù)，研究人員將焦點放在了這些蛋白質(zhì)的相互作用上。 Young實驗室的博士后研究員Jill Dowen說：“通過了解哪些Cohesin/CTCF位點聚合到一起、在物理位置上接近，我們開始從基因組線性角度轉(zhuǎn)向數(shù)組環(huán)相互作用，其將我們引導(dǎo)至這些結(jié)構(gòu)域，這些超級增強子結(jié)構(gòu)域，在那里環(huán)內(nèi)的基因表達(dá)增強�！� Dowen和合作者Zi Peng Fan、Denes Hnisz及Gang Ren，在最新一期的《細(xì)胞》（Cell）雜志上描述了這些環(huán)的結(jié)構(gòu)。 Hnisz將這些環(huán)比作為“禮品袋”， Cohesin和CTCF像袋口上的繩子構(gòu)建出了DNA環(huán)，這些DNA環(huán)充當(dāng)了增強或抑制基因表達(dá)的蛋白質(zhì)的支架。增強或抑制效應(yīng)只限于禮品袋內(nèi)的基因。在他們研究的ESCs中，科學(xué)家們鑒別出了包含活化基因和增強子的197個兩側(cè)為Cohesin/CTCF的DNA環(huán)，以及349個包含抑制基因的DNA環(huán)。 有趣的是，當(dāng)他們在小鼠神經(jīng)前體細(xì)胞（Neural precursor cell）中檢測尋找相似的Cohesin/CTCF結(jié)合環(huán)時，發(fā)現(xiàn)不僅這些細(xì)胞具有這樣的DNA環(huán)，它們的位置也與ESC基因組中相似。當(dāng)然，ESCs和更為分化的細(xì)胞之間一些環(huán)的抑制或增強作用存在差異。這表明，在細(xì)胞分化過程中一些環(huán)仍然保持不變，但它們可能轉(zhuǎn)變了內(nèi)含物，由此改變了對基因表達(dá)的影響。 研究人員打算在其他類型的分化細(xì)胞中研究環(huán)的結(jié)構(gòu)和位置，而現(xiàn)在他們對于自己對DNA結(jié)構(gòu)及其影響的新認(rèn)知感到非常興奮。 Hnisz說：“我認(rèn)為在對于基因表達(dá)與與染色體局部組織的相關(guān)性的理解上，我們填補了一個極大的空白。探索這些機制缺陷是否可能促成了人類疾病極其令人感到興奮�！� |
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