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Cell子刊：新冠病毒是如何劫持并摧毀人類肺部細胞的
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新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是新冠肺炎大流行的病原體，其在人類中的傳播造成了巨大的健康和社會經(jīng)濟危機。新冠病毒主要通過呼吸道感染人類肺泡上皮2型細胞（AT2），導(dǎo)致肺損傷和氣體交換受損，但是驅(qū)動感染和病理的機制尚不清楚。 近日，Cell 子刊 Molecular Cell 雜志發(fā)表了一項題為：Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2的研究論文。報道了首個人類肺部感染新冠病毒后的分子反應(yīng)圖譜。 研究人員通過將生物工程化的人體肺泡細胞與復(fù)雜的高精度質(zhì)譜技術(shù)相結(jié)合，已經(jīng)鑒定出肺細胞中的宿主蛋白和通路，在被新冠病毒感染后這些蛋白和通路水平會發(fā)生變化，從而洞悉疾病病理學(xué)和新的治療靶標來阻斷新冠病毒感染。 研究團隊發(fā)現(xiàn)，一種重要的蛋白質(zhì)修飾類型——“磷酸化”，在這些被感染的肺細胞中變得異常。蛋白質(zhì)的磷酸化在調(diào)節(jié)生物體細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)功能中起主要作用，在正常/健康細胞的情況下，蛋白質(zhì)豐度和蛋白質(zhì)磷酸化通常是高度受控的過程。然而，他們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2使肺細胞混亂，導(dǎo)致這些細胞內(nèi)蛋白質(zhì)數(shù)量和蛋白質(zhì)磷酸化頻率的異常變化。這些異常變化有助于病毒繁殖，最終破壞細胞，感染細胞的破壞可能導(dǎo)致廣泛的肺損傷。 據(jù)研究人員稱，SARS-CoV-2進入肺細胞后，便迅速開始利用細胞的核心資源，而這些資源是細胞正常生長和功能所必需的。病毒利用這些資源進行增殖，同時逃避了人體免疫系統(tǒng)的攻擊。通過這種方式，新病毒形成，隨后離開疲憊且殘酷受損的肺細胞，使其自我毀滅。這些新病毒隨后感染其他細胞，重復(fù)同樣的循環(huán)。 研究人員檢查了SARS-CoV-2感染后1到24小時內(nèi)的肺泡細胞，以了解肺細胞立即發(fā)生了什么變化（在SARS-CoV-2感染后1、3和6小時）以及后來發(fā)生了什么變化（在感染后24小時）。 然后將這些變化與未感染的細胞進行比較。提取來自感染和未感染的肺泡細胞的所有蛋白質(zhì)（對應(yīng)于不同的時間點），并用稱為“串聯(lián)質(zhì)量標簽”的獨特條形碼標簽進行標記。這些標簽只能通過質(zhì)譜儀準確檢測，可以對蛋白質(zhì)和細胞中的磷酸化豐度進行可靠的定量。 論文的共同通訊作者 Darrell Kotton 教授表示：這些結(jié)果表明，與正常/未感染的肺細胞相比，SARS-CoV-2感染的肺細胞在數(shù)千種蛋白質(zhì)的豐度和磷酸化事件中顯示出巨大的變化。 論文的共同通訊作者 Elke Mhlberger 教授補充道：這些研究數(shù)據(jù)還表明，SARS-CoV-2病毒最早在感染后一小時就引起了大量此類變化，為完全劫持宿主肺細胞奠定了基礎(chǔ)。 肺細胞具有重要的生物學(xué)特性，而其他研究用于感染病毒的其他細胞類型無法復(fù)制這些生物學(xué)特性。在患者中受損最嚴重的細胞類型的背景下研究新冠病毒可能會產(chǎn)生我們在其他模型系統(tǒng)中無法看到的見解。 研究人員還分析了他們的數(shù)據(jù)，以確定COVID-19治療的潛在方法，并發(fā)現(xiàn)至少有18種預(yù)先存在的臨床批準藥物（最初為其他醫(yī)學(xué)病癥/疾病開發(fā)）可以潛在地重新用于COVID-19治療。這些藥物顯示出很大的希望，可以阻止SARS-CoV-2在肺細胞中的增殖。 但論文作者也表示，這項研究還有一定的局限性，研究團隊使用簡化的單細胞類型系統(tǒng)（iAT2s）不能捕捉遠端肺的功能異質(zhì)性。模型代表了感染和未感染細胞的混合群體。檢測到的反應(yīng)是否是細胞固有的，以及受感染和相鄰iAT2s之間的一致性尚不清楚。盡管反復(fù)嘗試，但仍無法在感染前對存活的ACE2+ iAT2s進行分類分析。然而，大量證據(jù)表明宿主反應(yīng)發(fā)生在感染的細胞中。由于細胞在感染過程中進行交流，理解未感染細胞的貢獻對于全面了解SARS-CoV-2引起的致病變化至關(guān)重要。 研究團隊認為，這項研究帶來的信息是無價的，為開發(fā)新冠潛在療法、更新新冠療法帶來了新希望，更重要的是為開發(fā)一種低成本、有效、省時的治療策略鋪平了道路。 論文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.028 （轉(zhuǎn)自：生物世界，先達基因（gendx.cn）） |
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