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開水中游泳

新蟲 (著名寫手)

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[交流] 熱門靶點(diǎn)-Kras介紹

KRAS基因的全名叫Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase），它屬于RAS超蛋白家族。在人的基因組中，有 2 個 KRAS 基因。一個是 KRAS1，位于第6號染色體的短臂上；另一個是 KRAS2，位于第 12 號染色體的短臂上。其中，KRAS1 是“假基因”，不能被轉(zhuǎn)錄成 RNA，所以它是沒有功能的。而KRAS2才是“真基因”，能夠轉(zhuǎn)錄、并且翻譯成蛋白，具有生物學(xué)活性。（通常公司和文獻(xiàn)報道中所研究的KRAS基因和蛋白，是指“KRAS2”基因及其蛋白產(chǎn)物。）KRAS基因?qū)儆赗AS基因家族。RAS基因家族當(dāng)中，還有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS，分別定位在11、12和1號染色體上，都參與細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞。
KRAS蛋白質(zhì)有188個氨基酸，它的分子量是21.6KD。擁有GTPase酶活性的鳥嘌呤核苷結(jié)合蛋白，KRAS蛋白定位在細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)。在細(xì)胞內(nèi)，KRAS蛋白在失活和激活狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變，當(dāng)KRAS與鳥苷二磷酸（GDP）結(jié)合時，它處于失活狀態(tài)，當(dāng)它與鳥苷三磷酸（GTP）結(jié)合時，它處于激活狀態(tài)，并且可以激活下游信號通路。KRAS在失活與激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換受到兩類因子的調(diào)節(jié)。一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），這類蛋白催化KRAS與GTP的結(jié)合，從而促進(jìn)KRAS的激活，其中包括SOS蛋白。另一類是GTP酶激活蛋白（GAP），這類蛋白能夠促進(jìn)與KRAS結(jié)合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性。
圖1
RAS在細(xì)胞生長的信號調(diào)控當(dāng)中起到樞鈕的作用。上游的EGFR（ErbB1）、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4等細(xì)胞表面受體，在接收外界信號后，會通過RAS蛋白，把信號傳遞到下游。進(jìn)而刺激細(xì)胞增殖、遷移。
大部分細(xì)胞中的KRAS處于失活狀態(tài)，當(dāng)它被激活后，可以激活多條下游信號通路，其中包括MAPK信號通路，PI3K信號通路，和Ral-GEFs信號通路。這些信號通路在促進(jìn)細(xì)胞生存、增殖和細(xì)胞因子釋放方面具有重要作用。
圖2
KRAS信號通路中相關(guān)聯(lián)的可以聯(lián)合用藥的靶點(diǎn)有SHP2，SOS1和PD1等。SHP2在機(jī)體的各個細(xì)胞中廣泛表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、分化、遷移、活化等生命活動。SHP2介導(dǎo)的RAS-MAPK信號激活及其對JAK-STAT信號的負(fù)調(diào)控作用使得它成為致癌或抑癌信號同路的重要參與者。前期研究顯示，SHP2抑制劑對KRAS腫瘤如胰腺導(dǎo)管腺癌和NSCLC有顯著療效，目前多種SHP2抑制劑也開展了相應(yīng)臨床研究。SOS1抑制劑是一種Pan-KRAS抑制劑，可以抑制多種KRAS突變體。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AMG510完全消除動物體內(nèi)腫瘤的療效依賴于動物體內(nèi)T細(xì)胞的存在，這意味著可進(jìn)一步提高T細(xì)胞抗腫瘤活性的抗PD-1療法可能與AMG510產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
圖3
RAS是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因，而KRAS是RAS家族中最常出現(xiàn)的亞型，KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的86%。在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌中，30-40%的結(jié)腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為NSCLC）。它也會在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥類型中出現(xiàn)。
圖4
以上內(nèi)容根據(jù)網(wǎng)上信息整理，圍繞KRAS靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)的熱門靶點(diǎn)，開發(fā)了以下活性評價體系：
圖5

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1樓 2020-09-23 17:35:00

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tzynew2樓

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