 |
 |
 |
| 24小時(shí)熱門版塊排行榜 |
- >論壇更新日志 (866)
- >導(dǎo)師招生 (106)
- >考研 (89)
- >蟲(chóng)友互識(shí) (78)
- >考博 (29)
- >休閑灌水 (16)
- >博后之家 (10)
- >碩博家園 (8)
- >論文投稿 (8)
- >基金申請(qǐng) (7)
- >招聘信息布告欄 (6)
- >教師之家 (6)
- >醫(yī)學(xué) (5)
- >找工作 (3)
- >文獻(xiàn)求助 (3)
- >公派出國(guó) (3)
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 8 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 2386 | 回復(fù): 7 | |||
triene銅蟲(chóng) (小有名氣)
|
[交流]
原料藥中間體的經(jīng)典項(xiàng)目—GCLE 已有2人參與
|
|
gcle，化學(xué)名7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯，工業(yè)用來(lái)制備頭孢 克肟、頭孢丙烯等產(chǎn)品，現(xiàn)在世界年產(chǎn)量約2000 噸[1]。此產(chǎn)品無(wú)論技術(shù)和商戰(zhàn)都稱得上非 常精彩，本文對(duì)這兩方面做簡(jiǎn)要介紹，詳細(xì)的合成方法和機(jī)理可參見(jiàn)文獻(xiàn)[2]。 gcle 為日本大�；瘜W(xué)開(kāi)發(fā)，90 年代投產(chǎn)。我國(guó)從2003 年左右開(kāi)始引進(jìn)日本和韓國(guó)等工 藝開(kāi)始生產(chǎn)，首先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的是菏澤睿鷹，到2007 年已經(jīng)有6 家生產(chǎn)，并還有幾家公司 在建設(shè)和試生產(chǎn)[3]。 按照一般情況，一旦中國(guó)公司掌握了國(guó)外工藝，很快會(huì)多家企業(yè)投產(chǎn) 使得產(chǎn)能大過(guò)剩，經(jīng)過(guò)激烈價(jià)格戰(zhàn)以后，最終產(chǎn)能集中到國(guó)內(nèi)少數(shù)一家或幾家企業(yè)[4]。但 大�；瘜W(xué)在此情況下仍然在印度建廠, 2009 年開(kāi)始向中國(guó)供貨。國(guó)內(nèi)企業(yè)受此影響只剩石 藥信匯和寧波人健生產(chǎn)[5]。 然而，最后的決戰(zhàn)還沒(méi)有開(kāi)始。隨后印度又有一家公司vrichow 加入，這家公司十幾年就在磺胺甲惡唑把中國(guó)公司打得慘敗，迫使得中國(guó)政府對(duì)其收高額的 反傾銷稅。virchow 和大塿為了占領(lǐng)市場(chǎng)擴(kuò)大產(chǎn)能競(jìng)相壓價(jià)[6]，結(jié)果中國(guó)的市場(chǎng)基本失陷， 石藥信匯再次轉(zhuǎn)手[7], 寧波人健則另尋捷徑提起反傾銷訴訟。 gcle 合成從青霉素工業(yè)鉀鹽起始，經(jīng)過(guò)酯化、氧化得到第一步中間體青霉素亞砜酯 （geo）， 這兩步看似簡(jiǎn)單，收率也很高，然而其它國(guó)外公司仿制的技術(shù)，成本卻和大冢有 明顯差距。 從青霉素轉(zhuǎn)化為頭孢，需要在保持青霉素四元內(nèi)酰胺環(huán)不破壞的情況下，將五元環(huán)打開(kāi) 改造。這是當(dāng)時(shí)看起來(lái)似乎是不可能完成的任務(wù)，眾所周知青霉素對(duì)酸和堿都非常不穩(wěn)定。 1963 年，禮來(lái)公司的morin 和jackson 發(fā)現(xiàn)青霉素亞砜酯在甲苯中醋酐存在下回流可以轉(zhuǎn) 化為頭孢，這是第一次青霉素和頭孢化學(xué)上實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。最初他們期待亞砜發(fā)生pummer 反應(yīng)， 但是發(fā)現(xiàn)原料完全沒(méi)有變化。擴(kuò)環(huán)的反應(yīng)機(jī)理他們推測(cè)通過(guò)2,3-σ重排生成次磺酸中間體1， 這后來(lái)被實(shí)驗(yàn)證實(shí)。 第二個(gè)中間體含有硫代磺酸酯基團(tuán)(thiosulfonate)。這個(gè)基團(tuán)首先首先由dhr barton 引入青霉素?cái)U(kuò)環(huán)反應(yīng)中。他們使用苯亞磺酸在堿存在下直接和3 反應(yīng)，但是發(fā)生了雙鍵異構(gòu) 化(migration to conjugation)。隨后woodward 研究所用苯亞磺酸酮和4 反應(yīng)，避免了雙 鍵異構(gòu)化。大�；瘜W(xué)做了深入研究，報(bào)道了幾種更好的辦法。其中一個(gè)很巧妙辦法直接用苯 亞磺酸和3 反應(yīng)得到4,。他們發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)是一個(gè)平衡，在通常條件下，平衡主要偏向左 邊。 但在某種條件下，可以平衡完全移向右邊。此方法很可能是大冢和生產(chǎn)采取的方法。 下一步氯氣氯化也是很有意思的反應(yīng)，初看似乎是自由基機(jī)理，實(shí)際反應(yīng)是通過(guò)一個(gè) ene 類型的反應(yīng)的進(jìn)行，氯氣作為enophile 組分。如果使用常見(jiàn)的自由基試劑如nbs 進(jìn)行 烯丙位修飾, 雙鍵異構(gòu)化會(huì)嚴(yán)重干擾反應(yīng)。最后一步關(guān)環(huán)，在堿作用下形成離域碳負(fù)離子進(jìn) 攻硫，離去基團(tuán)為苯亞磺酸離子。 我國(guó)企業(yè)的生產(chǎn)路線，主要原料和輔料應(yīng)該基本和大冢一樣，所差距的只是細(xì)節(jié)，正如 其他產(chǎn)品國(guó)內(nèi)各個(gè)企業(yè)之間的差距一樣。一方面，有可能是某一步中間體的技術(shù)引進(jìn)不到位 收率不夠。另一方面，即使收率完全一樣，原材料成本也可能有明顯區(qū)別。另外值得注意是 的, 生產(chǎn)gcle 的主要原料，對(duì)甲氧基苯甲醇（大茴香醇），國(guó)內(nèi)也長(zhǎng)期依賴進(jìn)口。 注釋和參考：原文或鏈接在附件 [1] 中國(guó)醫(yī)藥報(bào)2017年5月：進(jìn)口中間體擾動(dòng)我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)格局 [2] chapter 2 β-lactams. in selected syntheses in industry. to be released [3] 醫(yī)藥化工 2007 gcle尚有較大發(fā)展空間 [4] 原料藥中間體的市場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng) [5] 商務(wù)部公告2018年第90號(hào) 關(guān)于對(duì)原產(chǎn)于印度的進(jìn)口7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯進(jìn)行反傾銷立案調(diào)查的公告2018-11-26 [6] 印度大冢向日本大冢的銷售價(jià)格約為58$/kg, 高于向大冢和vir向中國(guó)出口的42$/kg。virchow的工藝水平可能不會(huì)比大冢差。 [7] 健康網(wǎng): 石藥集團(tuán)1.2億元出售石藥信匯gcle產(chǎn)銷90%股權(quán) |
回復(fù)此樓» 本帖附件資源列表
-
歡迎監(jiān)督和反饋：小木蟲(chóng)僅提供交流平臺(tái)，不對(duì)該內(nèi)容負(fù)責(zé)。
本內(nèi)容由用戶自主發(fā)布，如果其內(nèi)容涉及到知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，其責(zé)任在于用戶本人，如對(duì)版權(quán)有異議，請(qǐng)聯(lián)系郵箱：xiaomuchong@tal.com - 附件 1 : 原料藥中間體的經(jīng)典項(xiàng)目—GCLE.pdf
2020-07-25 22:10:20, 172.79 K
» 猜你喜歡
一志愿北京協(xié)和藥學(xué)專碩310 本科哈爾濱醫(yī)科大學(xué)求調(diào)劑
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
[求助] 流式死活染 & 單細(xì)胞門控設(shè)置被質(zhì)疑，如何優(yōu)化并解釋？
已經(jīng)有1人回復(fù)
-
藥物學(xué)論文潤(rùn)色/翻譯怎么收費(fèi)?
已經(jīng)有136人回復(fù)
-
蛋白穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)與功能實(shí)驗(yàn)不一致
已經(jīng)有11人回復(fù)
-
第4年了，馬上40了，可能我與國(guó)基確實(shí)無(wú)緣吧。。。
已經(jīng)有12人回復(fù)
-
關(guān)于SCI雜志發(fā)表掛名
已經(jīng)有32人回復(fù)
-
2026年申博藥學(xué)專業(yè)
已經(jīng)有1人回復(fù)
» 本主題相關(guān)商家推薦: (我也要在這里推廣)
hechen1985
金蟲(chóng) (著名寫手)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 10724.7
- 散金: 10
- 紅花: 4
- 帖子: 2144
- 在線: 202.7小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 1613271
- 注冊(cè): 2012-02-12
- 性別: GG
- 專業(yè): 化學(xué)工程及工業(yè)化學(xué)
★
小木蟲(chóng): 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
小木蟲(chóng): 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
|
頭孢類藥物不是有自己的中間體嗎？7aca之類的，還至于舍近求遠(yuǎn)用青霉素類制備？ 發(fā)自小木蟲(chóng)Android客戶端 |
2樓2020-07-26 22:39:56
huangym_o
金蟲(chóng) (正式寫手)
- 應(yīng)助: 1 (幼兒園)
- 金幣: 1380.5
- 帖子: 554
- 在線: 223.2小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 4570421
- 注冊(cè): 2016-04-07
- 專業(yè): 藥物化學(xué)
3樓2020-08-24 08:13:42
triene
銅蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 185.8
- 帖子: 68
- 在線: 7.6小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 23247069
- 注冊(cè): 2020-07-22
- 專業(yè): 有機(jī)合成
4樓2020-08-24 12:15:06
hechen1985
金蟲(chóng) (著名寫手)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 10724.7
- 散金: 10
- 紅花: 4
- 帖子: 2144
- 在線: 202.7小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 1613271
- 注冊(cè): 2012-02-12
- 性別: GG
- 專業(yè): 化學(xué)工程及工業(yè)化學(xué)
5樓2020-08-24 12:37:43
triene
銅蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 185.8
- 帖子: 68
- 在線: 7.6小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 23247069
- 注冊(cè): 2020-07-22
- 專業(yè): 有機(jī)合成
6樓2020-08-24 12:39:38
hechen1985
金蟲(chóng) (著名寫手)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 10724.7
- 散金: 10
- 紅花: 4
- 帖子: 2144
- 在線: 202.7小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 1613271
- 注冊(cè): 2012-02-12
- 性別: GG
- 專業(yè): 化學(xué)工程及工業(yè)化學(xué)
★
小木蟲(chóng): 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
小木蟲(chóng): 金幣+0.5, 給個(gè)紅包，謝謝回帖
|
對(duì)啊，母體發(fā)酵法生產(chǎn)。成本也很低啊。沒(méi)必要化學(xué)法 發(fā)自小木蟲(chóng)Android客戶端 |
7樓2020-08-24 12:45:41
triene
銅蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 185.8
- 帖子: 68
- 在線: 7.6小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 23247069
- 注冊(cè): 2020-07-22
- 專業(yè): 有機(jī)合成
8樓2020-08-25 12:27:04
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 triene 的主題更新
| 8 | 1/1 | 返回列表 |
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 0856材料與化工353分求調(diào)劑 +4 | NIFFFfff 2026-03-09 | 4/200 |
|
|---|---|---|---|---|
|
|
[考研] 一志愿南大化學(xué)339分求調(diào)劑，四六級(jí)已過(guò)，有比賽，有文章 +7 | Gallantzhou 2026-03-07 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 308求調(diào)劑 +4 | 是Lupa啊 2026-03-08 | 6/300 |
|
|
[考研] 290 材料與化工求調(diào)劑 +7 | Nebulala 2026-03-08 | 7/350 |
|
|
|
[教師之家] 交大前校長(zhǎng)王樹(shù)國(guó)：現(xiàn)在最先進(jìn)的科技并不在大學(xué)實(shí)驗(yàn)室，而是在企業(yè)研究院 +4 | zju2000 2026-03-08 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 334求調(diào)劑 +8 | Trying] 2026-03-06 | 8/400 |
|
|
|
[考研]
 化學(xué)工程與技術(shù)316求調(diào)劑
+7
|
Sixuan wang 2026-03-06 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 一志愿211 化學(xué)305分求調(diào)劑 +3 | 0703楊悅305分 2026-03-05 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 第一志愿上海大學(xué)，專業(yè)化學(xué)工程與技術(shù)，總分288，求調(diào)劑 +3 | 1829197082 2026-03-07 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 材料與化工304求調(diào)劑 +7 | 邱gl 2026-03-05 | 10/500 |
|
|
|
[考研] 282求調(diào)劑 +7 | 夕～日 2026-03-05 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 274求調(diào)劑 +9 | 一個(gè)學(xué)習(xí)者 2026-03-04 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 環(huán)境工程專碩307 一志愿211 四六級(jí)已過(guò) 求調(diào)劑 +5 | ccc! 2026-03-03 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 一志愿西交化工專碩288專業(yè)課93求調(diào)劑 +6 | 好運(yùn)好運(yùn)接接 2026-03-04 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 一志愿武漢理工大學(xué)-085602-總分296分-求調(diào)劑 +7 | 紫川葡柚 2026-03-04 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 264求調(diào)劑 +8 | 26調(diào)劑 2026-03-03 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 085601 材料工程 320 +6 | 和樂(lè)瑤 2026-03-03 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 325求調(diào)劑 +5 | 學(xué)家科 2026-03-04 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 322,求調(diào)劑 +3 | 菜菜愛(ài)玩 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 293求調(diào)劑 +4 | 是樂(lè)渝哇 2026-03-03 | 4/200 |
|