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“組學(xué)國標(biāo)”項(xiàng)目結(jié)碩果：目前世界上最精準(zhǔn)的mRNA測序與蛋白質(zhì)組質(zhì)譜
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二代測序、蛋白質(zhì)組質(zhì)譜，這些“高大上”的組學(xué)手段早已不是稀罕事，使人們對生命和疾病的理解進(jìn)入了一個嶄新的時代。這些組學(xué)技術(shù)大量用于科研的同時，在應(yīng)用領(lǐng)域卻陷入了巨大的困境。 蛋白質(zhì)組質(zhì)譜技術(shù)和RNA測序目前幾乎沒有任何值得一提的臨床應(yīng)用，即便是在臨床應(yīng)用得相對較多的DNA測序，也飽受重復(fù)性差、準(zhǔn)確性差的詬病。雖然組學(xué)技術(shù)看上去有“一網(wǎng)打盡”的優(yōu)點(diǎn)，但如果重復(fù)性差、準(zhǔn)確性差，結(jié)果的可靠性就無法保證。在科研領(lǐng)域會造成大量的浪費(fèi)，甚至被不可靠的結(jié)論誤導(dǎo)后續(xù)的研究；在臨床應(yīng)用領(lǐng)域甚至可能危及生命，或因?yàn)榫忍投斐尚旁氡鹊�，�?dǎo)致分子標(biāo)記物不能有效地被測定。 DNA的應(yīng)用多為定性（突變檢測），而RNA和蛋白質(zhì)的應(yīng)用多為定量。RNA和蛋白質(zhì)的定量組學(xué)技術(shù)能差到什么程度？以RNA-seq為例，通常高豐度mRNA的定量重現(xiàn)性（技術(shù)重復(fù)）以CV（變異系數(shù)，等于標(biāo)準(zhǔn)差除以平均值）計，能做到10%已經(jīng)很好了，30~40%也是常有的事；中低豐度mRNA的CV經(jīng)常能超過60%。如果是生物學(xué)重復(fù)，還會更高。而蛋白質(zhì)組質(zhì)譜的重復(fù)性就更悲催了，且不說定量，同一個樣品打兩次質(zhì)譜，鑒定到的蛋白質(zhì)往往只有70-80%的重現(xiàn)性，即20-30%的蛋白質(zhì)只在一次質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)中能被鑒定到；定量就更糟糕了，高豐度蛋白質(zhì)CV 50%、中低豐度蛋白質(zhì)CV 100%甚至都不罕見。組學(xué)技術(shù)誤差這么大，也難怪現(xiàn)在有“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不精準(zhǔn)”的問題了。 目前，世界上尚無任何一個組學(xué)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)出臺，這也是造成大家各自為政、難以規(guī)范和質(zhì)控的關(guān)鍵問題。為了從源頭上解決這個問題，中國科技部于2018年立項(xiàng)了《醫(yī)學(xué)生命組學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用》國家重點(diǎn)研發(fā)計劃，由華南理工大學(xué)、暨南大學(xué)、北京師范大學(xué)等單位聯(lián)合攻關(guān)，目標(biāo)是開發(fā)一系列全流程新技術(shù)，將組學(xué)技術(shù)的精度提高到一個空前的新高度，并制定相關(guān)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。2018年底，項(xiàng)目啟動會在廣州召開。 項(xiàng)目啟動僅半年不到，這個項(xiàng)目就已結(jié)出碩果，在RNA測序和蛋白質(zhì)組質(zhì)譜方面達(dá)到了目前世界最高的重現(xiàn)性。 2019年2月12日發(fā)表的文章中，華南理工大學(xué)和暨南大學(xué)的團(tuán)隊將RNA-seq中高豐度mRNA的定量重復(fù)性做到了CV=53ppm，即0.0053%。是的，你沒有看錯，0.0053%。在30個菌株中穩(wěn)定表達(dá)一個基因，進(jìn)行RNA-seq。盡管各樣本的測序通量相差100倍之多，但這個高豐度基因的表達(dá)量卻驚人的一致，CV僅為53ppm。在更為困難的RNC-seq（翻譯組測序）上，30個樣本的生物學(xué)重復(fù)，該高豐度mRNA的翻譯定量CV也做到了150ppm，即0.015%。這么穩(wěn)定的表達(dá)量使得文章中根本無法畫出誤差線，因?yàn)楫嬃艘哺究床坏�。值得一提的是，這項(xiàng)研究的測序?qū)嶋H是在深圳承啟生物科技有限公司進(jìn)行的，表明這項(xiàng)極端精確的RNA測序技術(shù)并不只是停留在論文里，而是已經(jīng)在商業(yè)服務(wù)環(huán)境下運(yùn)行成功。 ? 2019年5月24日發(fā)表的另一篇文章中，暨南大學(xué)和德國夏洛特醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家將蛋白質(zhì)組質(zhì)譜的重現(xiàn)性同樣推到了一個令人咋舌的地步。對大腸桿菌胞內(nèi)全蛋白質(zhì)組的兩次生物學(xué)重復(fù)質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)，鑒定出的蛋白質(zhì)重合率高達(dá)99.7-99.8%，亦即兩次生物學(xué)重復(fù)（即培養(yǎng)兩批同樣的菌進(jìn)行獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，不是一個樣品打兩次質(zhì)譜）鑒定到幾乎完全相同的蛋白質(zhì)。并且，這種超高的重現(xiàn)性能在多個菌株上穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)，說明并非碰運(yùn)氣，而是有著硬實(shí)力！ ? 不僅鑒定重現(xiàn)性高，基于DIA（非數(shù)據(jù)依賴性采集）的HRM-MS策略在暨南大學(xué)的質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室中也穩(wěn)定地達(dá)到了R=0.98的定量相關(guān)性，相比于以往的質(zhì)譜定量實(shí)驗(yàn)R=0.8~0.94的水平有了明顯的提升。達(dá)到這么高的水平也離不開各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)控。論文中的數(shù)據(jù)也證明了，采用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有利于定量相關(guān)性的進(jìn)一步提升。 ? 這些成果的發(fā)表，標(biāo)志著中國科學(xué)家在RNA和蛋白質(zhì)組學(xué)定量技術(shù)的重現(xiàn)性和穩(wěn)健性方面走在了世界的前列，誤差極小、重現(xiàn)性極高的全流程組學(xué)技術(shù)可以在科研和應(yīng)用上帶來一場革命。在科研領(lǐng)域，超高精度組學(xué)技術(shù)可以使人們研究以往無從下手的問題：事實(shí)上，這兩篇論文的主旨都不在技術(shù)突破，而在于用技術(shù)突破解決了以往沒能解決的生物學(xué)問題。在臨床應(yīng)用上，超高精度組學(xué)技術(shù)也必將為組學(xué)技術(shù)真正走向臨床診斷奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)，同時也預(yù)示著新的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)，為整個行業(yè)的規(guī)范化提供技術(shù)依據(jù)。 參考信息： https://biotechnologyforbiofuels ... 6/s13068-019-1377-z https://www.frontiersin.org/arti ... ene.2019.00473/full 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
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