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將進酒杯新蟲 (初入文壇)
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[交流]
基于配體的虛擬篩選 已有1人參與
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隨著基因技術(shù)、蛋白質(zhì)化學(xué)、蛋白質(zhì)純化與鑒定技術(shù)的快速發(fā)展，近年來，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的數(shù)量正在不斷的增加，大量成藥與潛在成藥靶標(biāo)蛋白已被破解隨著基因技術(shù)。相比之下，新藥研發(fā)的速度卻依舊落后。最近幾年，計算機輔助藥物設(shè)計中的虛擬篩選方法，已經(jīng)成為可靠，相對廉價的用于先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的一種重要技術(shù)手段。 虛擬篩選(virtual screening，vs)是指基于藥物設(shè)計理論，借助計算機的技術(shù)和專業(yè)應(yīng)用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進行實驗活性評價的一種方法，其目的是從幾十個乃至百萬個分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。 從原理上來講，虛擬篩選可以分為兩類，即基于受體（receptor-based virtual screening）的虛擬篩選和基于配體(ligand-based virtual screening)的虛擬篩選。 基于受體的虛擬篩選也稱為基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，利用分子對接技術(shù)，基于受體的三維結(jié)構(gòu)，在結(jié)合位點處自動的匹配化合物數(shù)據(jù)庫中的小分子，然后對可能的結(jié)合模式運用基于分子力場的打分函數(shù)進行結(jié)合能計算，最終得到化合物能量排名。 相對于基于配體的虛擬篩選，其優(yōu)勢是能避免活性化合物微小的結(jié)構(gòu)變化所引起的活性改變，但也存在一些不足： 1）最大的問題就是打分函數(shù)的準(zhǔn)確性及適用性，一般考慮到計算速度，通常采用比較簡單的打分函數(shù)，但簡單的打分函數(shù)不能很好的考慮到較弱的相互作用； 2）基于受體的虛擬篩選需要受體結(jié)構(gòu)和指定結(jié)合位點，但許多重要的靶標(biāo)都沒有可用的受體結(jié)構(gòu)； 3）而且分子對接存在需要解決的問題： 分子的柔性 熔化劑效應(yīng) 打分函數(shù) 基于配體的方法是依據(jù)結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)原理，這類方法有： 1）藥效團模型（pharmacophore modeling），是對一系列已知有活性的化合物進行藥效團研究，通過構(gòu)象分析、分子疊合等方法歸納得到對化合物活性起到關(guān)鍵作用的一些基團的信息； 2）定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure activity relationship ,qsar)，是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)手段定量研究有機小分子和生物大分子相互作用，有機小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等生理相關(guān)性質(zhì)的方法； 3）結(jié)構(gòu)相似性方法（structual similarity, ssim）是通過各種描述符或指紋進行相似性匹配，從而判斷化合物是否具有類似活性或治病機理。 作為分子對接的重要補充手段,基于配體的虛擬篩選具有速度快,通用性好（不受靶點結(jié)構(gòu)限制）的優(yōu)點。 藥物篩選過程涉及化合物資源庫、虛擬篩選結(jié)果、實體篩選化合物的選取、實體篩選模型、實體篩選數(shù)據(jù)管理等。實體篩選包括分子水平、細胞水平、動物水平等不同層次的篩選數(shù)據(jù)管理。篩選過后的大量數(shù)據(jù)如果管理不善，必定會制約中心藥物篩選的發(fā)展，也不利于后期的審計核查及數(shù)據(jù)分析。藥物篩選管理系統(tǒng)（dsms）是一款綜合虛擬篩選與實體篩選的藥物篩選數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，內(nèi)置化合物資源庫，為大規(guī)�；衔锔咄亢Y選提供數(shù)據(jù)管理一站式解決方案，加速藥物發(fā)現(xiàn)。系統(tǒng)整合虛擬篩選、實體篩選及化合物資源三大模塊，數(shù)據(jù)相互關(guān)聯(lián)。 基于相似性原理，從化合物資源庫中查找相似化合物，從而進行生物實驗驗證，并將篩選數(shù)據(jù)通過實體篩選模塊管理，一個活性化合物發(fā)現(xiàn)多個活性化合物，實現(xiàn)一站式科研數(shù)據(jù)管理。系統(tǒng)的核心技術(shù)是基于分子形狀三維相似度的虛擬篩選策略。 |
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2樓2019-01-22 10:15:44
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