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常用的在線毒理數(shù)據(jù)庫---1
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對于任何新的化學(xué)實體(NCE)，特別是潛在的新藥，進(jìn)行安全性評估第一步是首先檢索相關(guān)線毒理數(shù)據(jù)庫已知的分子、其結(jié)構(gòu)和治療方法或功能類類似物的毒性資料。 這就需要我們充分地檢索文獻(xiàn)或者相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫。本文就簡要介紹一下常用的在線毒理數(shù)據(jù)庫。 Pubmed 該數(shù)據(jù)庫是一個摘要數(shù)據(jù)庫，囊括了全球范圍內(nèi)發(fā)表的醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)相關(guān)的學(xué)術(shù)期刊文章、綜述、會議論文和其他文獻(xiàn)。網(wǎng)上相關(guān)教學(xué)視頻很多，大家可以自行學(xué)習(xí)。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) FDA數(shù)據(jù)庫 PubChem 即有機(jī)小分子生物活性數(shù)據(jù)，是一種化學(xué)模組的數(shù)據(jù)庫，目前由美國國家生物技術(shù)信息中心維護(hù)。主要包含小分子，但也包含較大的分子，例如核苷酸，碳水化合物，脂質(zhì)，肽和化學(xué)修飾的大分子。該數(shù)據(jù)庫收集有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)，標(biāo)識符，化學(xué)和物理性質(zhì)，生物活性，專利，健康，安全，毒性數(shù)據(jù)等許多信息。 (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) INCHEM INCHEM數(shù)據(jù)庫平臺隸屬于世界衛(wèi)生組織，平臺可以提供快速、便捷地查詢獲取數(shù)千份關(guān)于化學(xué)品風(fēng)險和化學(xué)品健全管理的完整文本文件。 截至2023年8月15日，IPCS INCHEM數(shù)據(jù)庫平臺系統(tǒng)收錄了8544種化學(xué)品相關(guān)信息數(shù)據(jù)。使用者可以通過化學(xué)品和CAS登記號進(jìn)行檢索查詢。 (https://inchem.org/#/) RTECS 化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫（RTECS，Registry of Toxic Effects of Chemical Substances）是一個記錄化學(xué)物質(zhì)毒性資料的數(shù)據(jù)庫，隸屬于美國國家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所（NIOSH）。主要包括以下六大類化學(xué)物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)：直接刺激性（Primary irritation）、致突變性（Mutagenic effects）、對生殖的影響（Reproductive effects，即致畸性）、致腫瘤性（Tumorigenic effects）、急性毒性（Acute toxicity）和其他多劑量毒性。 https://www.cdc.gov/niosh/npg/npgdrtec.html IRIS 綜合風(fēng)險信息系統(tǒng)(IRIS,Integrated Risk Information System)隸屬于美國環(huán)境保護(hù)署(EPA)，是一個專門收集化學(xué)物質(zhì)在長期暴露下對人體健康產(chǎn)生慢性影響的基礎(chǔ)毒性數(shù)據(jù)庫。IRIS數(shù)據(jù)庫可以上網(wǎng)查詢，其收錄了550多種化學(xué)物質(zhì)的相關(guān)信息。（https://www.epa.gov/iris/） ATSDR ATSDR(Agency for Toxic Substances and Disease Registry )是美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部下屬的一個聯(lián)邦公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)。其受國會授權(quán)的指示，履行有關(guān)環(huán)境中有害物質(zhì)對公眾健康影響的具體職能。該數(shù)據(jù)庫提供詳細(xì)的Tox profiles，該數(shù)據(jù)收載了較多的ICH Q3D 未收載的元素雜質(zhì)的毒性報告。 （https://atsdr.cdc.gov/az/a.html） 化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫 數(shù)據(jù)庫為化學(xué)品毒性數(shù)據(jù)庫，收載約15萬個化合物的有關(guān)毒理方面的數(shù)據(jù)。（https://www.drugfuture.com/toxic/） 其它請蟲友來補(bǔ)充。 |
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17樓2023-12-30 22:56:08
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毒理學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù),如急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、過敏性試驗等的相關(guān)研究數(shù)據(jù) 1、化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫 https://www.drugfuture.com/toxic/ 數(shù)據(jù)庫說明:本數(shù)據(jù)庫為化學(xué)品毒性數(shù)據(jù)庫，收載約15萬個化合物的有關(guān)毒理方面的數(shù)據(jù)。 2、急性毒性數(shù)據(jù)庫 https://www.cerc.usgs.gov/data/acute/acute.html 數(shù)據(jù)庫說明：本數(shù)據(jù)庫為哥倫比亞環(huán)境研究中心對 410 種化學(xué)物質(zhì)和 66 種水域動物所進(jìn)行的 4,901 項急性毒性測試結(jié)果。 3、化合物毒性相關(guān)數(shù)據(jù)庫 Toxnet https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 數(shù)據(jù)庫說明：美國國家醫(yī)學(xué)圖書館的化合物毒性相關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括藥品毒理學(xué)、危險化學(xué)品和其它相關(guān)領(lǐng)域的信息。 4、NTP https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch 數(shù)據(jù)庫說明：美國國家毒理部網(wǎng)站。 5、厚生勞動省 https://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/sokatutbl.htm 網(wǎng)站說明:該網(wǎng)站為日本網(wǎng)站,具體操作示例如下。 6、Toxinfo https://www.toxinfo.io 數(shù)據(jù)庫說明:搜索毒理、危險化學(xué)品和環(huán)境健康信息的免費數(shù)據(jù)庫。 7、ChemBlink https://www.chemblink.com/indexC.htm#opennewwindow 數(shù)據(jù)庫說明:提供化合物的安全技術(shù)說明書,說明書中毒性一欄(Toxicological Information)會提供化合物的一些毒性數(shù)據(jù)。 8、Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicines.org.uk/emc/ 網(wǎng)站說明:擁有超過14000份文件,所有這些文件都經(jīng)過了英國或歐洲的藥品許可政府機(jī)構(gòu)的檢查和批準(zhǔn)。該網(wǎng)站可以查詢藥品安全限度相關(guān)的信息。 9、ECHA database of registered compound data https://echa.europa.eu/informati ... gistered-substances 網(wǎng)站說明：歐洲化學(xué)品管理局，是歐盟的一個機(jī)構(gòu)。執(zhí)行歐盟的化學(xué)品立法來保護(hù)公眾的健康和環(huán)境。 10、上海有機(jī)所物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫 https://chemdb.sgst.cn/ssdb/main/tox_introduce.asp 數(shù)據(jù)庫說明：收錄了化合物的毒性數(shù)據(jù)， 包括物質(zhì)的各種毒性實驗數(shù)據(jù)、 美國研究狀況和化合物毒性標(biāo)準(zhǔn)、 各國職業(yè)場所化合物毒性暴露限度、 毒性作用、 相關(guān)參考文獻(xiàn)等信息。該網(wǎng)站需要注冊后才可使用。 12、QSAR Toolbox 13、OECD Existing Chemicals Database https://hpvchemicals.oecd.org/UI/Search.aspx OECD數(shù)據(jù)庫， OECD Existing Chemicals Database，是由經(jīng)合組織OECD聯(lián)合各成員國和其他機(jī)構(gòu)建立的免費數(shù)據(jù)庫。可通過CAS號或化合物名搜索，可提供化合物詳細(xì)的OECD的評估報告，提供詳細(xì)的毒性數(shù)據(jù)及NOEL等值，方便毒性判斷和PDE的計算。該數(shù)據(jù)庫還與日本JECDB數(shù)據(jù)庫（Japan Existing Chemical Database ）連通。網(wǎng)址：https://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/SearchPage.jsp。 14、IPCS（International Programme on Chemical Safety，國際化學(xué)品安全規(guī)劃小組）數(shù)據(jù)庫 https://www.ilo.org/global/topic ... /lang--en/index.htm IPCS是由世界衛(wèi)生組織、國際勞工組織和聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署共同成立的有關(guān)化學(xué)品安全的國際合作機(jī)構(gòu)，開展化學(xué)品對人體健康和環(huán)境風(fēng)險的評價，包含動物試驗結(jié)果、人體和環(huán)境暴露及安全性評價，其網(wǎng)站也會公布特定化合物的CICAD（Concise International Chemical Assessment Document, 簡明國際化學(xué)品評估文件）及可接受攝入量,國際認(rèn)可度高，可參考使用。 15、Carcinogenicity Database數(shù)據(jù)庫https://carcdb.lhasalimited.org Carcinogenicity Database由Lhasa Ltd.公司開發(fā)的免費數(shù)據(jù)庫，提供比CPDB更加詳細(xì)的TD50值獲得的試驗過程。Lhasa Ltd.公司也開發(fā)了Derek、Meteor、Vitic和Zeneth等預(yù)測軟件，其中Derek被藥監(jiān)機(jī)構(gòu)廣泛認(rèn)可。Carcinogenicity Database收錄了7745項慢性暴露致癌性研究，涵蓋了1726種化學(xué)物質(zhì)。該數(shù)據(jù)庫建立在Lois swisky Gold和她的團(tuán)隊在1980年至2005年間創(chuàng)建致癌效力數(shù)據(jù)庫(CPDB)的基礎(chǔ)上。來自CPDB數(shù)據(jù)集的一些化合物已被納入拉薩致癌性數(shù)據(jù)庫,同時也收錄了一些美國國家毒理學(xué)計劃（NTP）上的一些數(shù)據(jù)。 16、CPDB數(shù)據(jù)庫 https://files.toxplanet.com/cpdb/cpdb.html CPDB(Carcinogenic Potency Database，致癌性數(shù)據(jù)庫)，由加利福尼亞大學(xué)和勞倫斯伯克利實驗室開發(fā)，收錄了自1950年代以來進(jìn)行的6540項慢性、長期動物癌癥實驗結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化分析，只提供1980~2011年間的信息，現(xiàn)已不再更新。CPDB收錄的毒理學(xué)數(shù)據(jù)（鼠傷寒沙門氏菌Ames試驗結(jié)果、不同種屬動物的TD50等）被各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)廣泛認(rèn)可，可直接使用，一般選擇最低的TD50值進(jìn)行AI（Acceptable Intakes，可接受攝入量）值計算。 |
2樓2023-12-14 12:28:28
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化合物查詢數(shù)據(jù)庫化學(xué)信息 1.chemspider https://www.chemspider.com/ 查找化合物毒理數(shù)據(jù)安全性的數(shù)據(jù)庫 1.TOXNET（TOXicology data NETwork，毒理學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)） 鏈接： https://toxnet.nlm.nih.gov/ 2. CPDB：致癌性數(shù)據(jù)庫 鏈接： https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/ 3.RTECS ：化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫（藥物在線提供） 鏈接： https://www.drugfuture.com/toxic/ 4.化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫-中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所版權(quán)所有 鏈接： https://chemdb.sgst.cn/scdb/default.htm 5.ECHA（European chemicals agency,歐洲化學(xué)品管理局） 鏈接： https://echa.europa.eu/da/home 6.IPCS (International programme on chemical safety) |
3樓2023-12-14 12:31:36
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藥品包材系統(tǒng)毒理學(xué)風(fēng)險評估常用方法 2022年05月11日分享到：本文就藥包材系統(tǒng)毒理學(xué)風(fēng)險評估的定義、相關(guān)安全閾值以及風(fēng)險評估方法進(jìn)行解析探討，共探對已知化合物中可能存在的風(fēng)險進(jìn)行科學(xué)評估的關(guān)鍵要素。 對于藥品包裝材料、工藝組件、相關(guān)原材料等的毒理學(xué)風(fēng)險評估，是指基于化合物中的可提取物及浸出物可能帶來的風(fēng)險進(jìn)行的評估。 毒理學(xué)風(fēng)險評估基本方法 檢索數(shù)據(jù) 可提取物 / 浸出物的相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)， 參考閾值 參考權(quán)威數(shù)據(jù)庫的人體或動物試驗數(shù)據(jù)及國內(nèi)外監(jiān)管部門 / 權(quán)威組織機(jī)構(gòu)提供的毒理學(xué)閾值， 綜合推導(dǎo) 結(jié)合藥品信息以及相關(guān)毒理學(xué)評估指導(dǎo)原則，推導(dǎo)得到人體可耐受安全閾值。 對比評價 通過可提取物/浸出物的含量與人體可耐受安全閾值的比較，對其可能在人體產(chǎn)生的毒理學(xué)風(fēng)險進(jìn)行評價 不同指導(dǎo)原則或組織機(jī)構(gòu)對人體可耐受安全閾值有不同的命名，其含義類似，常用于藥品包材的人體可耐受安全閾值有： QT 界定閾值，Qualification Threshold、 SCT 安全性閾值，Safety Concern Threshold、 AET 分析評價閾值，Analytical Evaluation Threshold、 PDE 人每日允許最大暴露量，Permitted Daily Exposure、 AI 可接受攝入量，Acceptable Intake、 TTC 毒理學(xué)關(guān)注閾值，Threshold of Toxicological Concern等。 01毒理學(xué)關(guān)注閾值 TTC 毒理學(xué)關(guān)注閾值 TTC 是根據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物的毒性，推測出的無不良反應(yīng)的暴露水平。當(dāng)?shù)陀谠摫┞端綍r，無論化合物是否具有毒性數(shù)據(jù)，在終身服用的情況下對人體健康都不會產(chǎn)生明顯的危害。[1] TTC 法是相容性研究中，針對可提取物/浸出物的安全性評價所采用的毒理學(xué)風(fēng)險評估方法之一，使用此法的主要優(yōu)點是可評估低暴露風(fēng)險的同時，無需特定化學(xué)物質(zhì)的動物毒性數(shù)據(jù)。因此，對于缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的的化合物，推薦使用 TTC 閾值進(jìn)行評估。 多年來 TTC 法一直被各權(quán)威機(jī)構(gòu)組織用于評估相關(guān)產(chǎn)品中化合物的安全性，如美國 FDA 用此法篩選包裝遷移物的安全性；FAO / WHO食品添加劑聯(lián)合專家委員會 JECFA 用此法篩選食品添加劑的安全性。[2] 對于具有基因毒警示結(jié)構(gòu)的致癌化合物，在10-6 致癌風(fēng)險情況下的TTC閾值為0.0025μg / kg /天，即0.15μg /天（使用60kg 人體體重計算），其在10-5 致癌風(fēng)險情況下的 TTC 閾值為0.025μg / kg /天，即1.5μg /天。該TTC閾值不適用于已知的致癌概率高的化合物，如類黃曲霉素物質(zhì)、氧化偶氮或亞硝基物質(zhì)、聯(lián)苯胺物質(zhì)。 對于非致癌化合物，根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)，使用 Cramer 的結(jié)構(gòu)分類決策樹進(jìn)行分類。Cramer 決策樹分類是根據(jù)化合物分子結(jié)構(gòu)反映的毒性大小將化合物分成3類：其中 Cramer Ⅲ 類毒性最大，具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)，代謝物到反應(yīng)產(chǎn)物具有潛在毒性；Cramer Ⅱ 類毒性居中，無明顯的潛在毒性；Cramer Ⅰ類具有簡單結(jié)構(gòu)，可有效代謝成為無毒物質(zhì)。 另外，對于有機(jī)磷酸酯及氨基甲酸酯類物質(zhì)，由于具有已知的神經(jīng)毒性，對其單獨歸類。甾體類物質(zhì)、具有生物累積特性的物質(zhì)如多鹵化二苯并二惡英、二苯并呋喃、聯(lián)苯類物質(zhì)由于其毒性較大，未被列入 TTC 閾值使用范圍內(nèi)。 Cramer 分類的限值是基于 613 個化合物的 2941 個試驗得到的NOAEL（ No Observed Adverse Effect Level ）值，通過應(yīng)用不確定因子如種內(nèi)、種間差異不確定因子，暴露時間轉(zhuǎn)換因子等，推導(dǎo)得到的最保守的限值，作為每類化合物的慢性口服暴露的 Cramer 分類限值。[3,4] 化合物是否具有基因毒警示結(jié)構(gòu)或 Cramer 分類，可以通過軟件進(jìn)行預(yù)測，常用的軟件包括 Toxtree，QSAR 等。各類物質(zhì)的 TTC 閾值如下表所示： 表1-1 TTC閾值描述[3,4] 對于基因毒雜質(zhì)，根據(jù)藥物臨床使用差異，例如疾病的治療周期、嚴(yán)重程度等，還可進(jìn)一步提高閾值限度。ICH M7 根據(jù)致突變雜質(zhì)每日攝入量（對應(yīng)10-5 患癌風(fēng)險）與治療天數(shù)的線性關(guān)系，根據(jù)終生治療所用的 TTC 水平（即1.5μg /天）進(jìn)行計算，得到了不同治療時長下的致突變雜質(zhì)可接受攝入量，如下表所示。[5] 表1-2 單個基因毒性有機(jī)化合物的可接受攝入量[5] 表1-3 多個基因毒性有機(jī)化合物（≥3個）的總可接受攝入量[5] 當(dāng)前的 TTC 閾值是基于慢性動物研究得到的，考慮了終生暴露的情況。然而，作為急性接觸的藥品，TTC 閾值可能過于保守。有文獻(xiàn)指出，通過對非基因毒性物質(zhì)的急性經(jīng)口暴露 TTC 閾值研究，可以將 Cramer III 類物質(zhì)的 TTC 閾值 90μg /天（1.5μg / kg /天）乘以因子 3，用于 Cramer III 物質(zhì)急性暴露（小于 24 小時）的 TTC 閾值是合理的，即 Cramer III 類物質(zhì)的急性 TTC 閾值為270ug /天（4.5ug / kg /天，60kg 體重）。[6] 02 安全閾值 SCT/QT 安全性閾值SCT，是根據(jù)基因毒致癌物質(zhì)的TTC閾值規(guī)定的，在該閾值以下，對化合物的致癌毒性和非致癌毒性的擔(dān)憂均可忽略不計。 界定閾值QT，是美國產(chǎn)品質(zhì)量研究協(xié)會PQRI（Product Quality Research Institute）對于吸入制劑中不含基因毒警示結(jié)構(gòu)的化合物的推薦閾值，對非基因毒性或致癌性化合物，在該閾值以下，對于化合物的非致癌性作用的擔(dān)憂可忽略不計。 PQRI工作組建議： 對經(jīng)口吸入制劑和鼻腔制劑（OINDPs，Orally Inhaled or Nasal Drug Products）中遷移物的 SCT 為0.15μg /天，QT值為 5μg /天； 對于腸道外藥品（PDP，Parenteral Drug Products）中的靜脈注射、皮下注射以及肌肉注射產(chǎn)品，推薦使用 SCT 值 1.5μg /天；對于PDP中的非基因毒性或致癌性化合物，在缺乏一般毒理學(xué)數(shù)據(jù)和確定的刺激或致敏潛力的情況下，也可以使用 QT 值 5μg /天評估。 對于已知毒性特別強(qiáng)的物質(zhì)，如，如亞硝胺類（N-nitrosamine）、多環(huán)芳烴（PAHs或PNAs）或 2-巰基苯并噻唑（2-MBT）等，不可采用以上兩種評估方法，需根據(jù)具體毒理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)法規(guī)指導(dǎo)原則要求制定更低的可接受限度。[7,8,9] 03 分析評價閾值A(chǔ)ET 分析評估閾值 AET 是指從 SCT 計算并用于潛在毒理學(xué)評估的識別閾值。AET 需先根據(jù) SCT 以及藥品單位使用劑量計算出 AET 估值，然后根據(jù)所使用的分析方法，評估方法的不確定性，得到 AET 終值。目前一般采用2種方法，一是使用與標(biāo)準(zhǔn)品比較的響應(yīng)因子的方法，二是使用不確定度為 50% AET 估值的方法確定，二者取較大值。超過AET的物質(zhì)，化學(xué)家應(yīng)開始識別特定可提取物并將其報告以進(jìn)行潛在毒理學(xué)評估。 對 OINDP 產(chǎn)品，用于 AET 計算的 SCT 為 0.15μg /天；對 PDP 產(chǎn)品中的靜脈注射、皮下注射以及肌肉注射產(chǎn)品，推薦使用 SCT 值 1.5μg /天計算 AET。 需注意的是：AET 不是控制閾值，而是識別和潛在毒理學(xué)評估的觸發(fā)值。超過 AET 的物質(zhì)，如在藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究，超過 AET 的可提取物，需要化學(xué)家對進(jìn)行定性定量分析，識別化合物結(jié)構(gòu)，并由毒理學(xué)家對其進(jìn)行特定的毒理學(xué)評估。[7,8] 04 毒理學(xué)風(fēng)險評估方法 對于基因毒物質(zhì)超過 TTC 閾值或非基因毒物質(zhì)超過 QT 或 SCT 的化合物，需要根據(jù)其自身毒理學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險評估。目前，藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究方面，針對可提取物/浸出物的安全性評價主要采用三種毒理學(xué)風(fēng)險評估方法，參照 ICH 體系推薦的 PDE 法，AI 法以及上期所述的 TTC 法。本期主要圍繞 PDE 法及 AI 法進(jìn)行介紹探析。 1PDE 法人每日允許最大暴露量PDE指的是某一化合物被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量。低于該閾值，化合物將不會產(chǎn)生危害。PDE法主要適用于非基因毒致癌化合物的毒理學(xué)評估，ICH Q3C藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則以及ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則給出了推導(dǎo)方法。該方法是基于毒理學(xué)研究中獲得的無可見（有害）作用水平NO(A)EL或者最低可見（有害）作用水平LO(A)EL，將其除以一系列安全系數(shù)（F1至F6）得到的。計算公式如下： 其中 BW 為質(zhì)量調(diào)整系數(shù)，ICH 假設(shè)任一性別的任意成人體重為 50kg。[10,11] 對產(chǎn)品中潛在的化合物進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險評估，首先需要確定化合物相關(guān)的關(guān)鍵評估終點 POD（Point of Departure），確定用于評估化合物在產(chǎn)品中的毒理學(xué)閾值（如PDE）的數(shù)據(jù)。確定化合物相關(guān)的 POD 主要分為以下兩方面 STEP 1 識別化合物與人體相關(guān)的潛在危害。危害識別是確定待評估化合物的毒性作用：如全身毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性、刺激性、致敏性等。危害識別需要通過毒理學(xué)數(shù)據(jù)的檢索，獲得相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)的可靠性、相關(guān)性、充分性進(jìn)行評估。 可靠性 評價毒理學(xué)研究或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，評價研究發(fā)現(xiàn)的明確和可信證據(jù)的實驗過程和結(jié)果的描述方式，如試驗數(shù)據(jù)是否參考GLP指南執(zhí)行、文獻(xiàn)是否源于國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)報告； 相關(guān)性 對數(shù)據(jù)和/或測試的范圍適合于特定危害識別和危害表征，通常需要考慮毒理學(xué)數(shù)據(jù)與產(chǎn)品實際應(yīng)用的相關(guān)性，如試驗條件的暴露途徑、暴露時長、預(yù)期暴露人群等是否與產(chǎn)品信息一致； 充分性 確定數(shù)據(jù)對危害/危險評定有用，可以通過不同試驗結(jié)果相互支持，進(jìn)而評估化合物的危害。 進(jìn)行危害表征，即對化合物危害進(jìn)行定性或定量描述。通常使用劑量 — 反應(yīng)關(guān)系評定，評定的參數(shù)通常為NOAEL、LOAEL 數(shù)據(jù)，或通過基準(zhǔn)劑量模型得到的BMD（Benchmark Dose）值，該數(shù)據(jù)可以通過相關(guān)文獻(xiàn)的動物試驗獲得。[12] STEP2 化合物的毒理學(xué)關(guān)鍵評估終點（POD），以人類流行病學(xué)或人類相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)為重點，其次是選擇哺乳動物相關(guān)體內(nèi)毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)。 確定關(guān)鍵評估終點后，可以通過一系列修正因子進(jìn)行修正，包括對于種內(nèi)差異、種間差異、暴露時間、途徑轉(zhuǎn)換等的修正，得到與人體相關(guān)的毒理學(xué)閾值。 向上滑動 查看表4-1 參照 ICH Q3C 及 Q3D，F(xiàn)1 表征種間差異，如大鼠外推到人類取值 5，小鼠外推到人類數(shù)據(jù)取 12 等；F2 表征種內(nèi)差異，一般默認(rèn)使用動物試驗推導(dǎo)，F(xiàn)2 取 10；F3 表征暴露時間的差異，如嚙齒類動物亞慢性暴露外推至人類慢性暴露，取值為 5；F4 表征毒性嚴(yán)重性，如化合物產(chǎn)生嚴(yán)重毒性如非基因毒致癌性、神經(jīng)毒性或生殖發(fā)育毒性的情況下可以應(yīng)用的因子；F5 表征劑量效應(yīng)參數(shù)，取值范圍為 1~10 之間；F6 表征途徑轉(zhuǎn)換因子，對于特定的給藥途徑無相關(guān)毒理數(shù)據(jù)的情況，可以使用途徑外推法進(jìn)行閾值的換算，如 ICH Q3D 中對于口服至腸道外或吸入暴露途徑推薦的外推因子。[11]根據(jù) ICH Q3C 及 Q3D 規(guī)定的修正因子如下表所示。 表4-1 用于PDE推導(dǎo)的修正因子[10,11] 2AI 法[5] ICH M7 指南討論了具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質(zhì)的可接受攝入量 AI 的推導(dǎo)，并指出對于已知的致突變致癌物質(zhì)，在具有充足致癌數(shù)據(jù)的情況下，推薦根據(jù)致癌效力和線性外推計算特定化合物的可接受攝入量，而不是單純的基于 TTC 閾值。 ICH M7 推薦使用 TD50 法計算已知致突變致癌物質(zhì)的AI值，即根據(jù)嚙齒動物的致癌性數(shù)據(jù) TD50 值（50% 腫瘤發(fā)生率，即 1：2 的癌癥風(fēng)險概率）計算化合物特定的可接受攝入量，將 TD50 除以 50000，可以線性外推到 10-5 的腫瘤發(fā)生率下的劑量（10-5 為可接受的終生致癌風(fēng)險水平）。計算公式如下： AI = TD50 ÷ 50000 × BW 對于致癌性數(shù)據(jù) TD50值的檢索，推薦使用的數(shù)據(jù)庫為CPDB（Carcinogenicity Potency Database）。采用的 TD50數(shù)據(jù)需取自最敏感物種和對誘導(dǎo)最敏感的腫瘤發(fā)生部位產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，通常認(rèn)為該數(shù)據(jù)也適合所有給藥途徑，而對于特殊給藥途徑（如吸入給藥），應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行逐案評估。需要注意的是，推導(dǎo) AI 時需考慮已有的致癌性數(shù)據(jù)與人類的相關(guān)性，對此，ICH M7 以對氯苯胺和甲基氯為例進(jìn)行了說明，在此不做贅述。 除 TD50 法外，也可以使用國際公認(rèn)機(jī)構(gòu)所采用的方法計算可接受攝入量或直接使用監(jiān)管機(jī)構(gòu)已公布的測定數(shù)據(jù)，如使用基準(zhǔn)劑量代替 TD50 值作為致癌效價的量化指標(biāo)，例如基準(zhǔn)劑量置信區(qū)間下限 10%（BMDL10，有 95%的概率確信預(yù)估的最低劑量不會導(dǎo)致嚙齒類動物的致癌率超過10%）。通過簡單地將 BMDL10 除以10000來線性外推至十萬分之一的發(fā)生率；美國環(huán)保部會通過相關(guān)致癌性試驗數(shù)據(jù)，推算出致癌斜率因子 SF（Slope Factor，1mg / kg /天劑量下的癌癥發(fā)生率），可以通過SF值計算化合物特定的可接受攝入量。將 10-5 除以 SF，可以線性外推到 10-5 的腫瘤發(fā)生率下的劑量。 小結(jié) 綜上，已知化合物中，基因毒物質(zhì)超過 SCT 或非基因毒物質(zhì)超過 QT的化合物，需要根據(jù)其自身毒理學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險評估——目前主要采用三種評估方法：PDE 法、AI 法及 TTC 法。對于非基因毒致癌化合物的毒理學(xué)評估多用 PDE 法；對于具有陽性致癌性數(shù)據(jù)的致突變雜質(zhì)，需使用 AI 法進(jìn)行評估；在目標(biāo)化合物數(shù)據(jù)有限的情況下，可以通過構(gòu)效關(guān)系采用 TTC 法進(jìn)行評估。 |
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